有效适应症
斜视的肉毒杆菌毒素疗法
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是斜视的肉毒毒素疗法？
Section titled “1. 什么是斜视的肉毒毒素疗法？”肉毒毒素是由肉毒杆菌（Clostridium botulinum）产生的神经毒素。在已知的7种血清型（A~G）中，A型效力最强，临床应用最广泛。
肉毒毒素在斜视治疗中的应用始于1973年，旧金山眼科医生Alan B. Scott将A型肉毒毒素注入恒河猴的眼外肌。他通过结膜途径对8只恒河猴的内直肌和外直肌进行注射，观察到暂时性肌肉麻痹和眼位的永久性改变。
1981年首次报道了人体应用。对42名水平斜视患者进行注射，最后一次注射后效果持续长达411天。1989年12月29日，A型肉毒外毒素（BTX-A）获得美国FDA批准用于治疗斜视和眼睑痉挛。
2015年在日本获批用于斜视治疗（商品名保妥适®）。获批后4年内实施了约1500例手术。保险适用于12岁及以上的斜视患者，无论共同性或非共同性，水平或垂直斜视均可。
斜视的基本治疗方法包括屈光矫正、弱视训练、棱镜疗法、视功能训练、药物治疗（如肉毒毒素）和手术。肉毒毒素疗法被视为手术的替代或辅助手段，在选择治疗时，应综合评估每种治疗的风险和获益3)。
目前市售的主要制剂有以下三种。
- OnabotulinumtoxinA（保妥适®）：首个开发的制剂。是临床上的标准单位基准。
- AbobotulinumtoxinA（丽舒妥®）：1单位保妥适相当于3-5单位丽舒妥。
- IncobotulinumtoxinA（西马®）：与保妥适具有同等的疗效（1:1）和副作用发生率。
Q
肉毒杆菌毒素治疗斜视是从什么时候开始的？
A
始于1973年的动物实验，1981年首次报道了在人类中的有效性。1989年FDA正式批准用于斜视治疗，此后在全球普及。在日本，2015年获批，12岁以上的斜视患者为保险适用对象。
Q
肉毒杆菌疗法从几岁开始可以接受？
A
保险适用于12岁以上的斜视患者。12岁以下使用为适应症外，但在其他国家，已尝试对婴儿内斜视进行早期治疗，并报告了良好的矫正效果。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”自觉症状（患者就诊的契机）
Section titled “自觉症状（患者就诊的契机）”适合肉毒杆菌毒素治疗的斜视患者就诊的主要契机如下：
- 复视：由于双眼视线偏移，物体看起来是双重的。在急性发作的斜视和成人发病病例中尤为明显。
- 眼疲劳：因融合努力导致的眼睛疲劳。在间歇性斜视中常见。
- 自觉眼位偏移：在镜子或照片中注意到眼睛方向的偏移。可能成为美容问题。
临床所见（肉毒杆菌毒素有效的斜视类型）
Section titled “临床所见（肉毒杆菌毒素有效的斜视类型）”效果低或禁忌
对于手术失败或不愿手术的患者，肉毒毒素也可作为改善眼位的替代方法1)。
3. 原因与风险因素（作用机制）
Section titled “3. 原因与风险因素（作用机制）”肉毒毒素分子由重链（H链）和轻链（L链）通过二硫键连接而成。H1亚基与神经末梢结合，通过内吞作用进入细胞。
轻链切割SNAP-25/突触融合蛋白复合体，抑制乙酰胆碱的释放。结果，通过神经肌肉接头的运动冲动传导被阻断，导致眼外肌弛缓性麻痹。
临床效果的随时间变化如下：
- 麻痹开始：注射后2～4天
- 临床效果持续：5～8周
- 肌肉功能恢复：5～14周（取决于注射部位、剂量和肌肉神经支配密度）
肉毒毒素治疗导致注射肌肉的药物性后徙。麻痹期间，注射肌肉延长，拮抗肌收缩。药物效果本身通常在3个月内消失，但麻痹期间的机械、本体感觉和双眼视觉效应有助于长期眼位稳定。
如果在短暂过矫期间获得双眼融合，即使药物效果消退后仍可维持正位（感觉适应）。这是单次注射获得持久效果的机制之一。
4. 诊断与检查方法（注射技术）
Section titled “4. 诊断与检查方法（注射技术）”本节介绍肉毒毒素的注射技术。
实施医师标准
Section titled “实施医师标准”实施肉毒毒素治疗的医师必须满足以下四个条件3)。
- 持有日本眼科学会专科医师资格
- 已完成本药使用资格培训（讲座和实践培训）
- 具备高级解剖学知识、肌电图测量技术以及注射技术的充分知识和经验
- 具有足够的斜视手术经验（50条肌肉以上）
使用注意事项
Section titled “使用注意事项”实施时必须遵守以下事项3)。
- 向患者（或代理人）提供充分的书面说明，并取得书面同意（必须进行患者登记）
- 注射时使用肌电图仪等设备或通过外科暴露外眼肌来识别目标部位
- 治疗后，向残留药液和接触过药液的器具中加入0.5%次氯酸钠溶液进行灭活和废弃处理
- 遵守药品说明书中的用法、用量和使用注意事项
没有统一的剂量标准。最常用的剂量是保妥适2.5至5单位。根据年龄、偏斜角和斜视类型进行调整。
| 对象 | 剂量（保妥适） |
|---|---|
| 3岁以下（<30 PD） | 优势眼2.5U，非优势眼2.5U |
| 3岁以下（≥30 PD） | 优势眼2.5U，非优势眼5U |
| 3~10岁 | 优势眼2.5U，非优势眼5U |
| 内直肌/外直肌 | 3~5U |
| 上直肌 | 1.5U |
| 下斜肌/下直肌 | 1.5~2.5U |
| 有纤维化 | 10U |
使用迪斯波特时，应用3至5倍于保妥适的校正系数。
将50-100U的肉毒毒素粉末用2mL灌注液（BSS）稀释，使浓度为每0.1mL含5U。溶解后6小时内使用。70kg人类的致死量为5000U（使用量的1000倍以上），临床使用量处于充分安全范围内。
- 成人：可在表面麻醉（奥布卡因）下进行。
- 儿童及不合作的成人：推荐全身麻醉。
通过结膜切线方向刺入针头（27G或30G），直接到达目标肌肉。肌电图（EMG）装置有助于识别小肌肉，但通常对内直肌和外直肌注射并非必需。
Q
注射时需要全身麻醉吗？
A
成人仅需表面麻醉即可进行。儿童和不合作的成人推荐全身麻醉，但全身麻醉时间比手术短。
5. 标准治疗方法（治疗结果及按适应症的效果）
Section titled “5. 标准治疗方法（治疗结果及按适应症的效果）”共同性内斜视
Section titled “共同性内斜视”对于术前偏斜角为小至中度（小于35PD）的共同性内斜视，BTX注射的成功率与手术相当。2017年的一项荟萃分析（9项研究）显示，婴儿内斜视内直肌BTX注射的合并成功率为76%。虽然12岁以下儿童使用为超说明书用药，但国外已尝试对婴儿内斜视进行早期治疗，并报告了良好的矫正效果。优点包括：无需切断发育中的内直肌，单次注射即可正位；预期可防止内直肌挛缩和辐辏过度的进展；尽管存在一过性过矫和上睑下垂的风险。
对于大角度共同性内斜视，手术联合BTX注射可能改善预后。2024年一项针对55PD及以上偏斜的回顾性病例系列显示，BTX-A作为手术辅助，内斜视患者75%成功，外斜视患者50%成功。
首次给药后观察4周，若效果不充分，可追加给药，上限为首次剂量的2倍3)。
若前次效果减弱，可再次给药，上限为既往单次剂量的2倍。但应避免在3个月内再次给药3)。治疗后应同时进行眼科观察，如有异常立即进行详细检查3)。
外展神经麻痹
Section titled “外展神经麻痹”向内直肌注射BTX（化学去神经术）有助于减轻麻痹恢复期的继发性内直肌挛缩、改善代偿性头位、缩小最终偏斜角1)。若发病6个月后偏斜仍存在，则进行手术。对于大角度偏斜，有报道采用垂直直肌转位术联合BTX注射的方法1)。
在炎症活动期且无手术适应证时，化学去神经术可用于暂时减轻复视1)。待活动期平息、偏斜角稳定6个月以上后考虑手术1)。
术后残余斜视
Section titled “术后残余斜视”对于手术失败或拒绝切口手术的病例，BTX可作为改善眼位的替代方法1)。
Duane综合征1型
Section titled “Duane综合征1型”Al-Dabet等人（2025）的综述介绍了EMG引导下双侧BTX-A注射（内直肌）治疗Duane综合征1型的结果。8例3岁以下患者，术前平均内斜视32±10PD。半数达到正位，而3例因持续性内斜视（平均25PD）需要额外手术2)。
精神运动发育迟缓儿童
Section titled “精神运动发育迟缓儿童”偏斜角随时间趋于不稳定，手术切除和后徙术的结果难以预测。BTX注射在此类病例中可能具有优势。
与良好结局相关的因素
Section titled “与良好结局相关的因素”- 小至中度偏斜角
- 儿童患者
- 双眼注射
Cochrane系统评价
Section titled “Cochrane系统评价”Cochrane系统评价（4项试验，共242名参与者）得出结论，对于确定BTX注射作为特定类型斜视的独立治疗方法的有效性，仅有低确定性证据。
并发症的发生频率如下所示。
| 并发症 | 频率 |
|---|---|
| 一过性上睑下垂 | 成人12%，儿童25% |
| 结膜下出血 | 轻微（无需治疗） |
| 一过性过矫 | 数周至最长6个月 |
| 一过性垂直偏斜 | 3.3%–37% |
| 球后出血 | 0.5～2/1,000 |
| 眼球穿孔 | 0.2～1/1,000 |
Q
肉毒毒素和手术哪个更有效？
A
对于小于35PD的内斜视，两者成功率相当。对于大角度斜视，手术联合BTX更有利。BTX注射技术简便，全身麻醉时间短。
Q
最常见的副作用是什么？
A
一过性上睑下垂最常见，成人发生率为12%，儿童为25%。内直肌注射时更常见。通常数周内自然恢复，不留严重后遗症。
6. 病理生理学及详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学及详细发病机制”分子结构及对神经肌肉接头的作用
Section titled “分子结构及对神经肌肉接头的作用”A型肉毒毒素是一种约150kDa的双链蛋白，由重链（H链，约100kDa）和轻链（L链，约50kDa）通过二硫键连接而成。H1亚基（C端半部分）特异性结合神经末梢膜，并通过内吞作用进入细胞。
轻链作为锌依赖性内肽酶，切割包括SNAP-25和突触融合蛋白在内的SNARE复合体。SNARE复合体功能丧失抑制了含乙酰胆碱的囊泡与突触前膜的融合，完全阻断乙酰胆碱的胞吐作用。结果，通过神经肌肉接头的运动冲动传递受损，导致眼外肌的弛缓性麻痹。
药理学去神经与长期效应机制
Section titled “药理学去神经与长期效应机制”在注射的眼外肌麻痹期间，拮抗肌相对占优势，使眼位向矫正方向移动（药理学去神经）。麻痹期间，注射的肌肉延长，拮抗肌收缩。这些机械和本体感觉变化有助于药理学效应消退（通常3个月）后眼位的稳定。
感觉适应也对长期效应有重要贡献。如果在短暂过矫期间获得双眼融合，即使效应消退后也能维持正位。这种感觉适应是单次注射即可获得永久性眼位改善的主要机制。
可能会形成针对肉毒毒素的抗体。非中和抗体不会减弱毒素在神经肌肉接头的作用，无临床意义。中和抗体在重链的功能位点中和BTX，阻止其与神经膜结合，但仅在极少数患者中形成。不同血清型之间尚未发现交叉反应抗体。
神经再支配与肌肉功能恢复
Section titled “神经再支配与肌肉功能恢复”注射后5至14周，神经末梢萌发新的神经芽，形成新的神经肌肉接头，从而恢复肌肉功能。这种可逆性使肉毒毒素治疗成为一种可重复的治疗方法。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”BTX在急性获得性共同性内斜视中的应用
Section titled “BTX在急性获得性共同性内斜视中的应用”近年来，与长时间使用智能手机和数字设备相关的急性获得性共同性内斜视有所增加。BTX疗法作为这种斜视类型的一种有前景的应用而受到关注，正在考虑用于偏斜角尚未稳定的早期病例。
大角度斜视的手术联合BTX-A治疗
Section titled “大角度斜视的手术联合BTX-A治疗”对于55PD以上的大角度内斜视或外斜视，正在研究斜视手术联合术中BTX-A注射的方法。2024年的一项回顾性病例系列显示，75%的内斜视患者和50%的外斜视患者获得成功，提示其作为手术辅助手段的有效性。
儿童（12岁以下）适应症扩大的国际趋势
Section titled “儿童（12岁以下）适应症扩大的国际趋势”在国外，已尝试对婴儿内斜视进行早期BTX治疗，2017年的一项荟萃分析（9项研究）报告综合成功率为76%。EMG引导下注射与直视下注射（全身麻醉下）的比较研究也在进行中。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- Al-Dabet S, et al. Abnormal head position in ophthalmology: a comprehensive review. Surv Ophthalmol. 2025;70:771-816.
- 佐藤美保, 石川均. 斜視に対するボツリヌス療法に関するガイドライン. 日本弱視斜視学会・日本神経眼科学会.