Độc tố botulinum là một chất độc thần kinh do vi khuẩn Clostridium botulinum sản xuất. Trong số bảy type huyết thanh đã biết (A đến G), type A là mạnh nhất và được sử dụng rộng rãi nhất trong lâm sàng.
Việc ứng dụng độc tố botulinum trong điều trị lác bắt đầu vào năm 1973 khi bác sĩ nhãn khoa Alan B. Scott ở San Francisco tiêm độc tố botulinum type A vào các cơ ngoài nhãn cầu của khỉ rhesus. Tiêm qua kết mạc vào cơ trực trong và trực ngoài của tám con khỉ, gây liệt cơ tạm thời và thay đổi vĩnh viễn vị trí mắt.
Năm 1981, báo cáo đầu tiên trên người được công bố. Tiêm cho 42 bệnh nhân lác ngang cho thấy hiệu quả kéo dài đến 411 ngày sau lần tiêm cuối. Vào ngày 29 tháng 12 năm 1989, độc tố botulinum type A (BTX-A) đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt như một loại thuốc điều trị lác và co thắt mi mắt.
Được phê duyệt trong nước như một loại thuốc điều trị lác vào năm 2015 (tên thương mại Botox®). Trong bốn năm đầu sau phê duyệt, khoảng 1.500 thủ thuật đã được thực hiện. Bảo hiểm chi trả cho bệnh nhân lác từ 12 tuổi trở lên, cả lác đồng thời và không đồng thời, ngang hoặc dọc.
Các phương pháp điều trị cơ bản cho lácbao gồm chỉnh khúc xạ, tập luyện nhược thị, liệu pháp lăng kính, tập thị giác, điều trị bằng thuốc (ví dụ độc tố botulinum) và phẫu thuật. Liệu pháp botulinum được coi là thay thế hoặc bổ trợ cho phẫu thuật, và cần đánh giá toàn diện rủi ro-lợi ích so với các phương pháp điều trị khác khi lựa chọn điều trị3).
Ba chế phẩm chính hiện có trên thị trường như sau.
Độc tố botulinum A (Botox®): Chế phẩm đầu tiên được phát triển. Là tiêu chuẩn đơn vị lâm sàng.
Độc tố botulinum A (Dysport®): 1 đơn vị Botox tương đương 3-5 đơn vị Dysport.
Độc tố botulinum A (Xeomin®): Hiệu quả tương đương Botox (1:1) và tỷ lệ tác dụng phụ tương tự.
QLiệu pháp điều trị lác bằng độc tố botulinum bắt đầu từ khi nào?
A
Bắt đầu bằng thí nghiệm trên động vật năm 1973, hiệu quả trên người lần đầu được báo cáo năm 1981. FDA chính thức phê duyệt điều trị lác năm 1989, và từ đó lan rộng toàn cầu. Được phê duyệt trong nước năm 2015, và được bảo hiểm chi trả cho bệnh nhân lác từ 12 tuổi trở lên.
QCó thể điều trị botulinum từ độ tuổi nào?
A
Bảo hiểm chi trả cho bệnh nhân lác từ 12 tuổi trở lên. Sử dụng cho trẻ dưới 12 tuổi không được chỉ định, nhưng ở các nước khác, điều trị sớm cho lác trong ở trẻ nhũ nhi đã được thử nghiệm và báo cáo kết quả chỉnh hình tốt.
Lác trong và lác ngoài mức độ nhỏ đến trung bình: Góc lệch dưới 40PD. Có thể mong đợi hiệu quả tương đương phẫu thuật.
Lác trong đồng hành cấp tính: Các trường hợp khởi phát cấp tính và góc lệch không ổn định.
Lác tồn dư hoặc thứ phát sau phẫu thuật: Độ lệch mắt còn lại sau 2-8 tuần hoặc hơn sau phẫu thuật.
Lác liệt cấp tính: Chủ yếu là liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài. Mục đích giảm song thị cho đến khi hồi phục liệt.
Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài: Tiêm BTX vào cơ trực trong (hủy thần kinh hóa học) có ích trong việc giảm co cứng thứ phát, cải thiện tư thế đầu bù trừ và giảm góc lệch cuối cùng1).
Bệnh mắt do tuyến giáp giai đoạn hoạt động: Trong giai đoạn viêm hoạt động khi phẫu thuật không được khuyến cáo, BTX có thể được sử dụng để giảm song thị tạm thời1).
Hiệu quả thấp hoặc không phù hợp
Sử dụng đơn độc cho lệch góc lớn: Trên 55PD, tỷ lệ thành công giảm.
Lác hạn chế hoặc cơ học: Xơ hóa sau chấn thương hoặc bệnh mắt tuyến giáp mạn tính.
Dạng chữ cái: Các dạng lác kiểu A, V và X.
Lệch dọc phân ly (DVD): Cơ chế khác và hiệu quả kém.
Lác liệt mạn tính: Không hiệu quả (ngoại trừ làm giảm co cứng cơ đối vận trong phẫu thuật)3).
Lác trên 50PD: Tính an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập3).
Hội chứng Duane kèm yếu cơ trực ngoài: Tính an toàn chưa được thiết lập3).
Lác thứ phát do chỉnh quá mức của phẫu thuật lùi trước đó: Tính an toàn chưa được thiết lập3).
Độc tố botulinum có thể là một giải pháp thay thế để cải thiện vị trí mắt ở những bệnh nhân phẫu thuật thất bại hoặc không muốn phẫu thuật 1).
3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ (Cơ chế Tác động)
Phân tử độc tố botulinum bao gồm chuỗi nặng (H chain) và chuỗi nhẹ (L chain) liên kết với nhau bằng cầu nối disulfua. Tiểu đơn vị H1 gắn vào đầu dây thần kinh và được đưa vào tế bào qua quá trình nội bào.
Chuỗi nhẹ cắt phức hợp SNAP-25/syntaxin, ức chế giải phóng acetylcholine. Kết quả là, sự dẫn truyền xung động vận động qua khớp thần kinh cơ bị chặn, gây liệt mềm các cơ ngoại nhãn.
Sự thay đổi theo thời gian của hiệu quả lâm sàng như sau:
Bắt đầu liệt: 2-4 ngày sau tiêm
Thời gian hiệu quả lâm sàng: 5-8 tuần
Phục hồi chức năng cơ: 5-14 tuần (phụ thuộc vào vị trí tiêm, liều lượng và mật độ phân bố thần kinh cơ)
Điều trị bằng độc tố botulinum gây ra sự lùi dược lý của cơ được tiêm. Trong thời gian liệt, cơ được tiêm dài ra và cơ đối kháng co lại. Hiệu quả dược lý thường biến mất trong vòng 3 tháng, nhưng các tác động cơ học, cảm giác bản thể và thị giác hai mắt xảy ra trong thời gian liệt góp phần ổn định vị trí mắt lâu dài.
Khi sự hợp nhất thị giác hai mắt đạt được trong quá trình điều chỉnh quá mức tạm thời, vị trí mắt vẫn thẳng ngay cả sau khi hiệu quả dược lý biến mất (thích ứng cảm giác). Đây là một trong những cơ chế để đạt được hiệu quả vĩnh viễn chỉ với một lần tiêm.
4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm (Kỹ thuật Tiêm)
Pha loãng 50-100 đơn vị bột độc tố botulinum trong 2 mL dung dịch rửa (BSS) để đạt nồng độ 5 đơn vị trên 0,1 mL. Sử dụng trong vòng 6 giờ sau khi pha. Liều gây chết ở người 70 kg là 5.000 đơn vị (hơn 1.000 lần liều sử dụng), do đó liều lâm sàng nằm trong giới hạn an toàn.
Đưa kim (27G hoặc 30G) theo hướng tiếp tuyến qua kết mạc để tiếp cận trực tiếp cơ đích. Thiết bị điện cơ (EMG) hữu ích để xác định các cơ nhỏ, nhưng thường không cần thiết cho tiêm cơ trực tràng trong và cơ trực tràng ngoài.
QCó cần gây mê toàn thân khi tiêm không?
A
Ở người lớn, có thể thực hiện chỉ với gây tê nhỏ mắt. Gây mê toàn thân được khuyến cáo cho trẻ em và người lớn không hợp tác, nhưng thời gian gây mê toàn thân ngắn hơn so với phẫu thuật.
5. Điều trị Tiêu chuẩn (Kết quả Điều trị và Hiệu quả Theo Chỉ định)
Trong lác trong đồng hành với góc lệch trước phẫu thuật nhỏ đến trung bình (<35 PD), tiêm BTX cho thấy tỷ lệ thành công tương đương phẫu thuật. Trong một phân tích tổng hợp năm 2017 (9 nghiên cứu), tỷ lệ thành công gộp của tiêm BTX vào cơ trực tràng trong cho lác trong trẻ sơ sinh là 76%. Mặc dù sử dụng cho trẻ dưới 12 tuổi là ngoài chỉ định, nhưng ở các nước khác, điều trị sớm cho lác trong trẻ sơ sinh đã được thử nghiệm và báo cáo hiệu quả chỉnh hình tốt. Mặc dù có nguy cơ quá chỉnh tạm thời và sụp mi, các ưu điểm bao gồm khả năng đạt được vị trí thẳng chỉ với một lần tiêm mà không cần cắt gân cơ trực tràng trong đang phát triển, và tác dụng mong đợi trong việc ngăn ngừa co rút cơ trực tràng trong và tiến triển của hội tụ quá mức.
Trong lác trong đồng hành góc lớn, kết hợp phẫu thuật với tiêm BTX có thể cải thiện kết quả. Trong một loạt ca hồi cứu năm 2024 trên các lệch ≥55 PD, sử dụng BTX-A như một hỗ trợ phẫu thuật đạt thành công ở 75% bệnh nhân lác trong và 50% bệnh nhân lác ngoài.
Sau liều đầu tiên, theo dõi trong 4 tuần. Nếu hiệu quả không đủ, có thể tiêm thêm liều tối đa gấp đôi liều ban đầu 3).
Nếu hiệu quả trước đó giảm, có thể tiêm lại với liều tối đa gấp đôi liều đơn đã tiêm trước đó. Tuy nhiên, tránh tiêm lại trong vòng 3 tháng 3). Sau điều trị, tiến hành theo dõi nhãn khoa, nếu có bất thường thì tiến hành kiểm tra chi tiết ngay lập tức 3).
Tiêm BTX (hủy thần kinh hóa học) vào cơ trực trong có ích trong việc giảm co cứng thứ phát của cơ trực trong trong giai đoạn phục hồi liệt, cải thiện tư thế đầu bù trừ và giảm góc lệch cuối cùng 1). Phẫu thuật được thực hiện nếu lệch còn tồn tại sau 6 tháng kể từ khi khởi phát. Đối với lệch lớn, đã có báo cáo về kỹ thuật kết hợp chuyển vị cơ trực đứng với tiêm BTX 1).
Hủy thần kinh hóa học đôi khi được sử dụng để giảm song thị tạm thời trong giai đoạn viêm hoạt động khi chưa có chỉ định phẫu thuật 1). Sau khi giai đoạn hoạt động lắng xuống và góc lệch ổn định trên 6 tháng, cân nhắc phẫu thuật 1).
Trong bài tổng quan của Al-Dabet và cộng sự (2025), kết quả tiêm BTX-A hai bên dưới hướng dẫn EMG (vào cơ trực trong) cho hội chứng Duane type 1 đã được trình bày. Nghiên cứu bao gồm 8 bệnh nhân dưới 3 tuổi, với độ lác trong trung bình trước phẫu thuật là 32±10 PD. Một nửa số trường hợp đạt được vị trí thẳng, trong khi 3 trường hợp cần phẫu thuật bổ sung do lác trong dai dẳng (trung bình 25 PD) 2).
Góc lệch có xu hướng không ổn định theo thời gian, và kết quả phẫu thuật cắt bỏ hoặc đặt lùi khó dự đoán. Tiêm BTX có thể có lợi trong những trường hợp này.
Tổng quan hệ thống của Cochrane (4 thử nghiệm, tổng số 242 bệnh nhân) kết luận rằng chỉ có bằng chứng có độ chắc chắn thấp để xác nhận hiệu quả của tiêm BTX như một liệu pháp độc lập cho các loại lác cụ thể.
QPhương pháp nào hiệu quả hơn, độc tố botulinum hay phẫu thuật?
A
Trong lác trong dưới 35PD, cả hai đều có tỷ lệ thành công tương đương. Với lác góc lớn, kết hợp phẫu thuật và BTX được cho là có lợi hơn. BTX có ưu điểm là thủ thuật tiêm đơn giản và thời gian gây mê toàn thân ngắn.
QTác dụng phụ thường gặp nhất là gì?
A
Sụp mí tạm thời là thường gặp nhất, xảy ra ở 12% người lớn và 25% trẻ em. Xảy ra nhiều hơn khi tiêm vào cơ trực trong. Thường tự hồi phục trong vài tuần mà không để lại di chứng nghiêm trọng.
Độc tố botulinum loại A là một protein chuỗi kép khoảng 150 kDa, với chuỗi nặng (khoảng 100 kDa) và chuỗi nhẹ (khoảng 50 kDa) liên kết với nhau bằng cầu nối disulfua. Tiểu đơn vị H1 (nửa đầu tận cùng C) liên kết đặc hiệu với màng tận cùng thần kinh và được đưa vào tế bào qua quá trình nhập bào.
Chuỗi nhẹ hoạt động như một endopeptidase phụ thuộc kẽm, cắt phức hợp SNARE bao gồm SNAP-25 và syntaxin. Mất chức năng của phức hợp SNARE ức chế sự hợp nhất của các túi chứa acetylcholine với màng trước synap, ngăn chặn hoàn toàn sự bài tiết acetylcholine qua exocytosis. Kết quả là, sự dẫn truyền xung động vận động qua khớp thần kinh cơ bị ức chế, gây liệt mềm các cơ ngoại nhãn.
Trong thời gian liệt cơ ngoại nhãn được tiêm, cơ đối kháng trở nên chiếm ưu thế tương đối và vị trí mắt thay đổi theo hướng chỉnh (co rút dược lý). Trong thời gian liệt, cơ được tiêm dài ra và cơ đối kháng co lại. Những thay đổi cơ học và cảm giác bản thể này góp phần ổn định vị trí mắt sau khi tác dụng dược lý biến mất (thường là 3 tháng).
Sự thích ứng cảm giác cũng đóng góp đáng kể vào hiệu quả lâu dài. Nếu sự hợp nhất thị giác hai mắt đạt được trong giai đoạn quá chỉnh tạm thời, vị trí chính thị được duy trì ngay cả sau khi tác dụng biến mất. Sự thích ứng cảm giác này là cơ chế chính giúp cải thiện vĩnh viễn vị trí mắt chỉ sau một lần tiêm.
Kháng thể chống lại độc tố botulinum có thể được hình thành. Kháng thể không trung hòa không làm giảm tác dụng của độc tố tại khớp thần kinh cơ và không có ý nghĩa lâm sàng. Kháng thể trung hòa vô hiệu hóa BTX tại vị trí chức năng của chuỗi nặng và ngăn cản sự gắn kết của nó với màng thần kinh, nhưng chỉ hình thành ở một số rất ít bệnh nhân. Kháng thể phản ứng chéo giữa các type huyết thanh khác nhau chưa được xác định.
5 đến 14 tuần sau khi tiêm, các chồi thần kinh mới mọc ra từ đầu tận cùng thần kinh và các khớp thần kinh cơ mới được hình thành, phục hồi chức năng cơ. Tính thuận nghịch này làm cho liệu pháp botulinum trở thành phương pháp điều trị có thể lặp lại.
Trong những năm gần đây, lác trong đồng hành mắc phải cấp tính liên quan đến việc sử dụng điện thoại thông minh và thiết bị kỹ thuật số kéo dài đang gia tăng. Liệu pháp BTX đang được chú ý như một ứng dụng đầy hứa hẹn cho loại lác này, và việc sử dụng nó trong các trường hợp sớm với góc lệch không ổn định đang được xem xét.
Đối với lác trong hoặc lác ngoài góc lớn (≥55PD), đang được nghiên cứu phương pháp kết hợp phẫu thuật lác với tiêm BTX-A trong mổ. Trong một loạt ca hồi cứu năm 2024, 75% bệnh nhân lác trong và 50% bệnh nhân lác ngoài đạt thành công, cho thấy tính hữu ích như một hỗ trợ phẫu thuật.
Xu hướng quốc tế mở rộng chỉ định cho trẻ em (dưới 12 tuổi)
Ở một số nước, điều trị sớm bằng BTX cho lác trong ở trẻ nhũ nhi đã được thử nghiệm, và một phân tích tổng hợp năm 2017 (9 nghiên cứu) báo cáo tỷ lệ thành công gộp là 76%. Các nghiên cứu so sánh giữa tiêm dưới hướng dẫn EMG và tiêm dưới thị giác trực tiếp (dưới gây mê toàn thân) cũng đang được tiến hành.
