البوتولينوم توكسين هو سم عصبي تنتجه بكتيريا المطثية الوشيقية (Clostridium botulinum). من بين الأنماط المصلية السبعة المعروفة (A إلى G)، النمط A هو الأقوى والأكثر استخدامًا في الممارسة السريرية.
بدأ تطبيق البوتولينوم توكسين في علاج الحول في عام 1973 عندما قام طبيب العيون آلان بي سكوت من سان فرانسيسكو بحقن النمط A من البوتولينوم توكسين في العضلات خارج العين لقردة الريسوس. تم الحقن عبر الملتحمة في العضلات المستقيمة الإنسية والوحشية لثمانية قردة، مما أدى إلى شلل عضلي مؤقت وتغيرات دائمة في وضع العين.
في عام 1981، تم الإبلاغ عن أول استخدام بشري. أظهر الحقن في 42 مريضًا يعانون من الحول الأفقي استمرار التأثير لمدة تصل إلى 411 يومًا بعد آخر حقنة. في 29 ديسمبر 1989، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على ذيفان البوتولينوم من النمط A (BTX-A) كدواء لعلاج الحول وتشنج الجفن.
تمت الموافقة عليه محليًا كدواء لعلاج الحول في عام 2015 (الاسم التجاري بوتوكس®). خلال السنوات الأربع الأولى بعد الموافقة، تم إجراء حوالي 1500 إجراء. التغطية التأمينية مخصصة لمرضى الحول الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر، بغض النظر عن كونه حولًا متوافقًا أو غير متوافق، أفقيًا أو رأسيًا.
تشمل طرق العلاج الأساسية للحول تصحيح الانكسار، وتدريب العين الكسولة، والعلاج بالمنشور، والتدريب البصري، والعلاج الدوائي (مثل البوتولينوم توكسين)، والجراحة. يعتبر علاج البوتولينوم بديلاً أو مكملاً للجراحة، ويجب تقييم المخاطر والفوائد بشكل شامل مقارنة بالعلاجات الأخرى عند اختيار العلاج3).
المستحضرات الرئيسية المتاحة حاليًا في السوق هي الثلاثة التالية.
توكسين البوتولينوم أ (بوتوكس®): أول مستحضر تم تطويره. وهو المعيار السريري للوحدات.
توكسين البوتولينوم أ (ديسبورت®): وحدة واحدة من البوتوكس تعادل 3-5 وحدات من ديسبورت.
بدأت التجارب على الحيوانات في عام 1973، وتم الإبلاغ عن الفعالية لدى البشر لأول مرة في عام 1981. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) رسميًا على علاج الحول في عام 1989، وانتشر منذ ذلك الحين عالميًا. تمت الموافقة عليه محليًا في عام 2015، ويغطيه التأمين للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر.
Qمن أي عمر يمكن تلقي علاج البوتولينوم؟
A
التغطية التأمينية للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر. الاستخدام للأطفال دون 12 عامًا غير مصرح به، ولكن في بلدان أخرى، تمت تجربة العلاج المبكر للحول الداخلي عند الرضع، وتم الإبلاغ عن نتائج تصحيحية جيدة.
يتكون جزيء توكسين البوتولينوم من سلسلة ثقيلة (H chain) وسلسلة خفيفة (L chain) مرتبطتين برابطة ثنائية الكبريتيد. ترتبط الوحدة الفرعية H1 بالنهايات العصبية ويتم إدخالها إلى الخلية عن طريق الالتقام الخلوي.
تقوم السلسلة الخفيفة بقطع مركب SNAP-25/سينتاكسين، مما يمنع إطلاق الأسيتيل كولين. ونتيجة لذلك، يتم حظر انتقال النبضات الحركية عبر الوصل العصبي العضلي، مما يؤدي إلى شلل رخو في العضلات خارج العين.
التغير الزمني للتأثير السريري هو كما يلي:
بداية الشلل: بعد 2-4 أيام من الحقن
مدة التأثير السريري: 5-8 أسابيع
استعادة وظيفة العضلات: 5-14 أسبوعًا (تعتمد على موقع الحقن والجرعة وكثافة التعصيب العضلي)
يسبب علاج توكسين البوتولينوم تراجعًا دوائيًا للعضلة المحقونة. أثناء الشلل، تطول العضلة المحقونة وتنقبض العضلة المضادة. يختفي التأثير الدوائي عادةً في غضون 3 أشهر، لكن التأثيرات الميكانيكية والحسية العميقة والثنائية البصرية التي تحدث خلال فترة الشلل تساهم في استقرار وضع العين على المدى الطويل.
عندما يتم اكتساب الاندماج البصري الثنائي أثناء التصحيح الزائد المؤقت، يظل الوضع مستقيمًا حتى بعد زوال التأثير الدوائي (التكيف الحسي). هذه إحدى آليات الحصول على تأثير دائم بحقنة واحدة.
يتم تخفيف 50-100 وحدة من مسحوق توكسين البوتولينوم في 2 مل من محلول الري (BSS) للحصول على تركيز 5 وحدات لكل 0.1 مل. يجب استخدامه خلال 6 ساعات بعد الذوبان. الجرعة المميتة للإنسان البالغ 70 كجم هي 5000 وحدة (أكثر من 1000 ضعف الجرعة المستخدمة)، وبالتالي فإن الجرعات السريرية تقع ضمن نطاق الأمان.
يتم إدخال الإبرة (27G أو 30G) بشكل مماسي عبر الملتحمة للوصول مباشرة إلى العضلة المستهدفة. جهاز تخطيط كهربية العضلات (EMG) مفيد لتحديد العضلات الصغيرة، لكنه غير ضروري عادةً لحقن العضلات المستقيمة الإنسية والوحشية.
Qهل التخدير العام ضروري أثناء الحقن؟
A
عند البالغين، يمكن إجراؤه باستخدام التخدير الموضعي بالقطرات فقط. يُوصى بالتخدير العام للأطفال والبالغين غير المتعاونين، لكن مدة التخدير العام أقصر مقارنة بالجراحة.
5. العلاج القياسي (نتائج العلاج والتأثيرات حسب المؤشر)
في الحول الإنسي المتوافق مع زاوية انحراف صغيرة إلى متوسطة قبل الجراحة (أقل من 35 PD)، يُظهر حقن BTX معدل نجاح مماثل للجراحة. في تحليل تلوي عام 2017 (9 دراسات)، كان معدل النجاح الإجمالي لحقن BTX في العضلة المستقيمة الإنسية للحول الإنسي الرضيعي 76%. على الرغم من أن الاستخدام للأطفال دون 12 عامًا غير مصرح به، إلا أنه في بلدان أخرى، تمت محاولة العلاج المبكر للحول الإنسي الرضيعي وتم الإبلاغ عن نتائج تصحيحية جيدة. على الرغم من مخاطر التصحيح الزائد المؤقت وتدلي الجفن، تشمل المزايا إمكانية تحقيق محاذاة طبيعية بجرعة واحدة دون قطع وتر العضلة المستقيمة الإنسية النامية، وتأثير متوقع في منع تطور تقلص العضلة المستقيمة الإنسية وفرط التقارب.
في الحول الإنسي المتوافق ذو الزاوية الكبيرة، قد يؤدي الجمع بين الجراحة وحقن BTX إلى تحسين النتائج. في سلسلة حالات بأثر رجعي عام 2024 شملت انحرافات ≥55 PD، حقق استخدام BTX-A كمساعد جراحي نجاحًا في 75% من مرضى الحول الإنسي و50% من مرضى الحول الوحشي.
بعد الجرعة الأولى، يتم المراقبة لمدة 4 أسابيع، وإذا كان التأثير غير كافٍ، يمكن إعطاء جرعة إضافية بحد أقصى ضعف الجرعة الأولى 3).
إذا ضعف التأثير السابق، يمكن إعادة الإعطاء بحد أقصى ضعف الجرعة الواحدة التي تم إعطاؤها سابقًا. ومع ذلك، يجب تجنب إعادة الإعطاء خلال 3 أشهر 3). بعد العلاج، يتم إجراء مراقبة عينية، وإذا كان هناك أي خلل، يتم إجراء فحص دقيق فورًا 3).
حقن BTX (التعصيب الكيميائي) في العضلة المستقيمة الإنسية مفيد في تقليل تقلص العضلة المستقيمة الإنسية الثانوي أثناء فترة التعافي من الشلل، وتحسين الوضع التعويضي للرأس، وتقليل زاوية الانحراف النهائية 1). يتم إجراء الجراحة إذا بقي الانحراف بعد 6 أشهر من ظهور المرض. في حالات الانحراف الكبير، تم الإبلاغ عن تقنية تجمع بين نقل العضلة المستقيمة العمودية وحقن BTX 1).
قد يُستخدم التعصيب الكيميائي لتخفيف الشفع المؤقت خلال فترة الالتهاب النشطة عندما لا تكون الجراحة مناسبة 1). بعد هدوء المرحلة النشطة واستقرار زاوية الانحراف لأكثر من 6 أشهر، يتم النظر في الجراحة 1).
في مراجعة Al-Dabet وآخرين (2025)، تم عرض نتائج حقن BTX-A الثنائي (في العضلة المستقيمة الإنسية) تحت توجيه تخطيط كهربية العضلات لمتلازمة دوان من النوع 1. شملت الدراسة 8 مرضى تقل أعمارهم عن 3 سنوات، وكان متوسط الحول الإنسي قبل الجراحة 32 ± 10 PD. تم تحقيق الوضع المستقيم في نصف الحالات، بينما احتاج 3 حالات إلى جراحة إضافية بسبب الحول الإنسي المستمر (متوسط 25 PD) 2).
Qأيهما أكثر فعالية: توكسين البوتولينوم أم الجراحة؟
A
في حالات الحول الداخلي الأقل من 35PD، يُظهر كلاهما معدلات نجاح متساوية. في حالات الزوايا الكبيرة، يُفضل الجمع بين الجراحة وتوكسين البوتولينوم. يتميز توكسين البوتولينوم بسهولة الحقن وقصر وقت التخدير العام.
Qما هو أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا؟
A
تدلي الجفن المؤقت هو الأكثر شيوعًا، ويحدث في 12% من البالغين و25% من الأطفال. يحدث أكثر عند الحقن في العضلة المستقيمة الإنسية. عادةً ما يتحسن تلقائيًا في غضون أسابيع دون مضاعفات خطيرة.
سم البوتولينوم من النوع A هو بروتين ثنائي السلسلة يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 150 كيلو دالتون، حيث ترتبط السلسلة الثقيلة (حوالي 100 كيلو دالتون) والسلسلة الخفيفة (حوالي 50 كيلو دالتون) برابطة ثنائي الكبريتيد. ترتبط الوحدة الفرعية H1 (النصف الطرفي الكربوكسيلي) بشكل خاص بغشاء النهاية العصبية، ويتم امتصاصها داخل الخلية عن طريق الالتقام الخلوي.
تعمل السلسلة الخفيفة كإندوببتيداز معتمد على الزنك، وتقطع مركب SNARE الذي يشمل SNAP-25 وسينتاكسين. يؤدي فقدان وظيفة مركب SNARE إلى تثبيط اندماج الحويصلات المحتوية على الأسيتيل كولين مع الغشاء قبل المشبكي، مما يمنع تمامًا الإفراز المفتوح للأسيتيل كولين. ونتيجة لذلك، يثبط انتقال النبضات الحركية عبر الوصلة العصبية العضلية، مما يسبب شللًا رخوًا في العضلات خارج العين.
أثناء شلل العضلة خارج العين المحقونة، تصبح العضلة المضادة هي المهيمنة نسبيًا ويتغير وضع العين نحو التصحيح (التراجع الدوائي). خلال فترة الشلل، تطول العضلة المحقونة وتنقبض العضلة المضادة. يساهم هذا التغير الميكانيكي والتغير الحسي العميق في استقرار وضع العين بعد زوال التأثير الدوائي (عادةً 3 أشهر).
يساهم التكيف الحسي أيضًا بشكل كبير في التأثير طويل المدى. إذا تم تحقيق الرؤية الثنائية أثناء فترة التصحيح المفرط المؤقت، يتم الحفاظ على الوضع المستقيم حتى بعد زوال التأثير. هذا التكيف الحسي هو الآلية الرئيسية التي تؤدي إلى تحسن دائم في وضع العين بعد حقنة واحدة.
قد تتكون أجسام مضادة لسم البوتولينوم. الأجسام المضادة غير المعادلة لا تضعف تأثير السم في الوصلة العصبية العضلية وليس لها أهمية سريرية. الأجسام المضادة المعادلة تعادل BTX في الموقع الوظيفي للسلسلة الثقيلة وتمنع ارتباطه بالغشاء العصبي، ولكنها تتكون فقط في عدد قليل جدًا من المرضى. لم يتم تحديد أجسام مضادة متصالبة التفاعل بين الأنماط المصلية المختلفة.
بعد 5 إلى 14 أسبوعًا من الحقن، تنمو براعم عصبية جديدة من النهايات العصبية، وتتشكل وصلات عصبية عضلية جديدة، مما يستعيد وظيفة العضلات. هذه القابلية للعكس تجعل العلاج بالبوتولينوم علاجًا يمكن تكراره.
في السنوات الأخيرة، ازدادت حالات الحول الداخلي التكيفي المكتسب الحاد المرتبط بالاستخدام الطويل للهواتف الذكية والأجهزة الرقمية. يُعتبر العلاج بـ BTX تطبيقًا واعدًا لهذا النوع من الحول، ويتم دراسته للاستخدام في الحالات المبكرة التي لا تكون فيها زاوية الانحراف مستقرة.
بالنسبة للحول الداخلي أو الخارجي بزاوية كبيرة (55PD أو أكثر)، يتم دراسة طريقة تجمع بين جراحة الحول وحقن BTX-A أثناء العملية. في سلسلة حالات بأثر رجعي عام 2024، نجح 75% من مرضى الحول الداخلي و50% من مرضى الحول الخارجي، مما يشير إلى فائدته كمساعد جراحي.
الاتجاهات الدولية لتوسيع نطاق الاستطباب للأطفال (أقل من 12 سنة)
في بعض البلدان، تم تجربة العلاج المبكر بـ BTX للحول الداخلي عند الرضع، وأبلغ تحليل تلوي عام 2017 (9 دراسات) عن معدل نجاح إجمالي 76%. كما تجري دراسات مقارنة بين الحقن بتوجيه تخطيط كهربية العضلات والحقن تحت الرؤية المباشرة (تحت التخدير العام).
