Ботулинический токсин — это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum. Из семи известных серотипов (A–G) тип A является наиболее сильным и наиболее широко используется в клинической практике.
Применение ботулинического токсина для лечения косоглазия началось в 1973 году, когда офтальмолог из Сан-Франциско Алан Б. Скотт ввел ботулинический токсин типа A в экстраокулярные мышцы макак-резусов. Он вводил медиальные и латеральные прямые мышцы восьми макак через конъюнктиву, наблюдая временный паралич мышц и стойкое изменение положения глаз.
В 1981 году был опубликован первый отчет о применении у людей. Инъекции 42 пациентам с горизонтальным косоглазием показали продолжительность эффекта до 411 дней после последней инъекции. 29 декабря 1989 года ботулинический экзотоксин типа A (BTX-A) был одобрен FDA США для лечения косоглазия и блефароспазма.
Одобрен в Японии в 2015 году как лечение косоглазия (торговое название Ботокс®). За четыре года после одобрения было выполнено около 1500 процедур. Страховое покрытие распространяется на пациентов с косоглазием в возрасте 12 лет и старше, независимо от того, является ли оно содружественным или несодружественным, горизонтальным или вертикальным.
Основные методы лечения косоглазия включают коррекцию рефракции, тренировку амблиопии, призматическую терапию, ортоптику, медикаментозную терапию (ботулинический токсин и др.) и хирургию. Ботулинотерапия рассматривается как альтернатива или дополнение к хирургии, и при выборе лечения следует всесторонне оценивать риски и преимущества по сравнению с каждым методом 3).
Три основных препарата, доступных в настоящее время на рынке, следующие.
Онаботулотоксин A (Ботокс®) : Первый разработанный препарат. Является стандартной клинической единицей отсчета.
Абоботулотоксин A (Диспорт®) : 1 единица Ботокса эквивалентна 3–5 единицам Диспорта.
Инкоботулотоксин A (Ксеомин®) : Показывает одинаковую эффективность (1:1) и частоту побочных эффектов с Ботоксом.
QС какого времени проводится лечение косоглазия ботулиническим токсином?
A
Начавшись с экспериментов на животных в 1973 году, эффективность у человека была впервые сообщена в 1981 году. В 1989 году FDA официально одобрило его для лечения косоглазия, после чего он распространился по всему миру. В Японии он был одобрен в 2015 году, и пациенты с косоглазием в возрасте 12 лет и старше имеют право на страховое покрытие.
QС какого возраста можно получать терапию ботулиническим токсином?
A
Страховое покрытие распространяется на пациентов с косоглазием в возрасте 12 лет и старше. Применение у детей младше 12 лет является off-label, но в других странах предпринимались попытки раннего лечения инфантильной эзотропии, и сообщалось о хороших результатах коррекции.
Небольшое или умеренное сходящееся или расходящееся косоглазие : угол отклонения менее 40 пр. дптр. Можно ожидать эффекта, сопоставимого с хирургическим.
Острое содружественное сходящееся косоглазие : случаи с острым началом и нестабильным углом отклонения.
Послеоперационное остаточное или вторичное косоглазие : сохраняющееся смещение глаз через 2–8 недель и более после операции.
Острый паралитический страбизм : в основном паралич отводящего нерва. Цель — уменьшение диплопии до восстановления функции нерва.
Паралич отводящего нерва : инъекция BTX в медиальную прямую мышцу (химическая денервация) полезна для уменьшения вторичной контрактуры, улучшения компенсаторного положения головы и уменьшения конечного угла отклонения 1).
Активная фаза тиреоидной офтальмопатии : в активную воспалительную фазу, когда операция не рекомендуется, BTX может использоваться для временного уменьшения диплопии 1).
Низкая эффективность или противопоказания
Изолированное применение при больших углах отклонения : при 55 пр. дптр и более частота успеха снижается.
Рестриктивное или механическое косоглазие : фиброз после травмы или при хронической тиреоидной офтальмопатии.
Алфавитные типы : косоглазие по типу A, V или X.
Диссоциированное вертикальное отклонение (DVD) : другой механизм, эффект слабый.
Давний паралитический страбизм : эффекта нет (кроме расслабления контрактуры антагониста во время операции) 3).
Косоглазие более 50 пр. дптр : безопасность и эффективность не установлены 3).
Синдром Дуэйна с ослаблением латеральной прямой мышцы : безопасность не установлена 3).
Вторичное косоглазие вследствие гиперкоррекции предыдущей рецессии : безопасность не установлена 3).
У пациентов с неудачной операцией или тех, кто не желает оперироваться, ботулинический токсин может быть альтернативой для улучшения положения глаз1).
Молекула ботулинического токсина состоит из тяжелой цепи (H-цепь) и легкой цепи (L-цепь), соединенных дисульфидной связью. Субъединица H1 связывается с нервным окончанием, и токсин проникает в клетку путем эндоцитоза.
Легкая цепь расщепляет комплекс SNAP-25/синтаксин, ингибируя высвобождение ацетилхолина. В результате передача двигательного импульса через нервно-мышечный синапс блокируется, что приводит к вялому параличу экстраокулярной мышцы.
Восстановление мышечной функции: 5–14 недель (зависит от места инъекции, дозы и плотности иннервации мышцы)
Лечение ботулиническим токсином вызывает фармакологическую рецессию инъецированной мышцы. Во время паралича инъецированная мышца удлиняется, а мышца-антагонист сокращается. Сам фармакологический эффект обычно исчезает через 3 месяца, но механические, проприоцептивные и бинокулярные эффекты, действующие в период паралича, способствуют долгосрочной стабилизации положения глаз.
Если во время временной гиперкоррекции достигается бинокулярная фузия, ортотропия может сохраняться даже после исчезновения фармакологического эффекта (сенсорная адаптация). Это один из механизмов, благодаря которому однократная инъекция может дать стойкий эффект.
4. Диагностика и методы обследования (техника инъекции)
При проведении процедуры необходимо соблюдать следующие пункты 3).
Предоставить пациенту (или его законному представителю) полное письменное объяснение и получить письменное согласие (регистрация пациента обязательна)
При введении идентифицировать целевую область с помощью электромиографа или хирургического обнажения наружной глазной мышцы
После лечения добавить 0,5% раствор гипохлорита натрия к остаточной жидкости и инструментам, контактировавшим с лекарственным раствором, для инактивации и утилизации
Соблюдать дозировку, способ применения и меры предосторожности, указанные в инструкции по применению
Единого стандарта дозировки не существует. Наиболее часто используемая доза составляет 2,5–5 ЕД Ботокса. Корректировать в зависимости от возраста, угла отклонения и типа косоглазия.
Разведите 50–100 ЕД порошка ботулинического токсина в 2 мл перфузионного раствора (BSS) для получения концентрации 5 ЕД на 0,1 мл. Используйте в течение 6 часов после восстановления. Летальная доза для человека весом 70 кг составляет 5000 ЕД (более чем в 1000 раз превышает используемую дозу), поэтому клиническая доза находится в широком диапазоне безопасности.
Введите иглу (27G или 30G) тангенциально через конъюнктиву для прямого доступа к целевой мышце. Электромиография (ЭМГ) полезна для идентификации мелких мышц, но обычно не требуется для инъекций в медиальную и латеральную прямые мышцы.
QТребуется ли общая анестезия во время инъекции?
A
У взрослых достаточно только местной анестезии. У детей или некооперативных взрослых рекомендуется общая анестезия, но ее продолжительность короче, чем при хирургическом вмешательстве.
5. Стандартное лечение (результаты лечения и эффект в зависимости от показания)
При содружественном сходящемся косоглазии с малым или средним предоперационным углом отклонения (<35 пр. дптр) инъекция BTX показывает частоту успеха, сопоставимую с хирургией. Мета-анализ 2017 года (9 исследований) показал объединенную частоту успеха 76% для инъекции BTX в медиальную прямую мышцу при инфантильном сходящемся косоглазии. Хотя применение у детей младше 12 лет является off-label, в других странах сообщалось о хороших результатах коррекции при раннем лечении инфантильного сходящегося косоглазия. Преимущества включают возможность достижения выравнивания одной инъекцией без пересечения развивающейся медиальной прямой мышцы, а также предотвращение контрактуры медиальной прямой мышцы и прогрессирования избыточной конвергенции. Существует риск временной гиперкоррекции и птоза.
При содружественном сходящемся косоглазии с большим углом добавление инъекции BTX к хирургии может улучшить результаты. Ретроспективное исследование серии случаев 2024 года при отклонениях ≥55 пр. дптр показало, что использование BTX-A в качестве хирургического дополнения привело к успеху у 75% пациентов с эзотропией и 50% пациентов с экзотропией.
После первого введения проводится наблюдение в течение 4 недель. При недостаточном эффекте можно ввести дополнительную дозу, не превышающую двукратную начальную дозу3).
При ослаблении эффекта предыдущей дозы можно повторно ввести дозу, не превышающую двукратную ранее введенную разовую дозу. Однако следует избегать повторного введения в течение 3 месяцев3). После лечения необходимо проводить офтальмологическое наблюдение, а при наличии отклонений немедленно выполнить тщательное обследование3).
Инъекция BTX (химоденервация) в медиальную прямую мышцу полезна для уменьшения вторичной контрактуры медиальной прямой мышцы в период восстановления паралича, улучшения компенсаторного положения головы и уменьшения конечного угла отклонения1). Операция проводится, если отклонение сохраняется через 6 месяцев после начала. При больших отклонениях также сообщалось о методике сочетания транспозиции вертикальных прямых мышц с инъекцией BTX1).
В активную воспалительную фазу, когда операция не показана, химоденервация может использоваться для временного уменьшения диплопии1). После стихания активной фазы и стабилизации угла отклонения в течение не менее 6 месяцев рассматривается вопрос об операции1).
В обзоре Al-Dabet и соавт. (2025) представлены результаты двусторонней инъекции BTX-A под контролем ЭМГ (в медиальную прямую мышцу) при синдроме Дуэйна 1 типа. Включено 8 пациентов в возрасте до 3 лет, средний предоперационный угол эзотропии составил 32±10 PD. У половины была достигнута ортофория, тогда как 3 случая потребовали дополнительной операции из-за сохраняющейся эзотропии (средний угол 25 PD)2).
Угол отклонения часто становится нестабильным со временем, и результаты резекции и рецессии при операции трудно предсказать. Инъекция BTX может быть преимущественной в таких случаях.
Систематический обзор Кокрейн (4 исследования, всего 242 участника) пришел к выводу, что доказательства низкой достоверности не позволяют установить эффективность инъекции BTX в качестве самостоятельного лечения для определенных типов косоглазия.
QЧто эффективнее: ботулинический токсин или хирургия?
A
При эзотропии менее 35PD оба метода показывают одинаковую частоту успеха. При косоглазии с большим углом комбинация хирургии и BTX считается более предпочтительной. BTX имеет преимущество в виде простой техники инъекции и более короткого времени общей анестезии.
QКакой побочный эффект встречается чаще всего?
A
Наиболее частым является временный птоз, который возникает у 12% взрослых и 25% детей. Он чаще встречается после инъекции в медиальную прямую мышцу. Обычно проходит самостоятельно в течение нескольких недель, не оставляя серьезных последствий.
Ботулинический токсин типа А представляет собой двухцепочечный белок массой около 150 кДа, состоящий из тяжелой цепи (H-цепь, около 100 кДа) и легкой цепи (L-цепь, около 50 кДа), соединенных дисульфидной связью. Субъединица H1 (С-концевая половина) специфически связывается с мембраной нервных окончаний и интернализуется путем эндоцитоза.
Легкая цепь действует как цинк-зависимая эндопептидаза, расщепляя SNARE-комплекс, включающий SNAP-25 и синтаксин. Потеря функции SNARE-комплекса предотвращает слияние везикул, содержащих ацетилхолин, с пресинаптической мембраной, полностью блокируя экзоцитоз ацетилхолина. В результате передача двигательного импульса через нервно-мышечный синапс нарушается, что приводит к вялому параличу наружных глазных мышц.
Фармакологическая рецессия и механизмы долгосрочного эффекта
Во время паралича инъецированной наружной глазной мышцы мышца-антагонист становится относительно доминирующей, и положение глаза смещается в сторону коррекции (фармакологическая рецессия). В период паралича инъецированная мышца удлиняется, а антагонист сокращается. Эти механические и проприоцептивные изменения способствуют стабилизации положения глаза после исчезновения фармакологического эффекта (обычно через 3 месяца).
Сенсорная адаптация также вносит значительный вклад в долгосрочный эффект. Если во время временного периода гиперкоррекции достигается бинокулярное слияние, ортофория сохраняется даже после исчезновения эффекта. Эта сенсорная адаптация является основным механизмом, благодаря которому однократная инъекция может привести к постоянному улучшению положения глаза.
Могут образовываться антитела к ботулиническому токсину. Нейтрализующие антитела не ослабляют действие токсина на нервно-мышечном синапсе и не имеют клинического значения. Нейтрализующие антитела нейтрализуют BTX в функциональном участке тяжелой цепи и препятствуют связыванию с мембраной нерва, но образуются лишь у очень небольшого числа пациентов. Перекрестно-реактивные антитела между различными серотипами не выявлены.
Через 5–14 недель после инъекции из нервных окончаний появляются новые нервные отростки, и формируются новые нервно-мышечные синапсы, что позволяет восстановить мышечную функцию. Эта обратимость делает ботулинотерапию повторяемым лечением.
В последние годы увеличилось количество случаев острой приобретенной содружественной эзотропии, связанной с длительным использованием смартфонов и цифровых устройств. Терапия BTX рассматривается как многообещающее применение для этого типа косоглазия, и изучается ее использование на ранних стадиях, когда угол отклонения еще не стабилен.
BTX-A в комбинации с хирургией при косоглазии с большим углом
Для косоглазия с большим углом (≥55PD) исследуется метод, сочетающий хирургию косоглазия и интраоперационную инъекцию BTX-A. В ретроспективной серии случаев 2024 года успех был достигнут у 75% пациентов с эзотропией и у 50% с экзотропией, что предполагает его полезность в качестве хирургического вспомогательного средства.
Международные тенденции расширения показаний для детей (до 12 лет)
В зарубежных странах предпринимаются попытки раннего лечения BTX при младенческой эзотропии, и мета-анализ 2017 года (9 исследований) сообщил о совокупном уровне успеха 76%. Проводятся сравнительные исследования инъекций под контролем ЭМГ и инъекций под прямым зрением (под общей анестезией).
