Botulinum toksini, Clostridium botulinum bakterisi tarafından üretilen bir nörotoksindir. Bilinen 7 serotip (A-G) arasında A tipi en güçlü olanıdır ve klinikte en yaygın kullanılanıdır.
Botulinum toksininin şaşılık tedavisinde kullanımı, 1973 yılında San Francisco’lu göz doktoru Alan B. Scott’ın al yanaklı maymunların ekstraoküler kaslarına A tipi botulinum toksini enjekte etmesiyle başlamıştır. 8 maymunun iç ve dış rektus kaslarına konjonktiva yoluyla enjeksiyon yapılmış, geçici kas felci ve kalıcı göz pozisyonu değişikliği gözlenmiştir.
1981 yılında insanlarda ilk rapor yayınlanmıştır. 42 yatay şaşılık hastasına yapılan enjeksiyonlarda, son enjeksiyondan itibaren maksimum 411 güne kadar etki süresi gösterilmiştir. 29 Aralık 1989’da A tipi botulinum ekzotoksini (BTX-A), ABD FDA tarafından şaşılık ve blefarospazm tedavisi için onaylanmıştır.
2015 yılında şaşılık tedavisi ilacı olarak ülkemizde onaylanmıştır (ticari adı Botox®). Onaydan sonraki 4 yıl içinde yaklaşık 1500 uygulama yapılmıştır. Sigorta kapsamı 12 yaş ve üzeri şaşılık hastalarını içerir; konkomitan veya inkomkonmitan, yatay veya dikey şaşılık fark etmeksizin tümü kapsanır.
Şaşılığın temel tedavi yöntemleri refraksiyon düzeltmesi, ambliyopi tedavisi, prizma tedavisi, ortoplik tedavi, ilaç tedavisi (botulinum toksini gibi) ve cerrahi olarak ayrılır. Botulinum tedavisi cerrahinin alternatifi veya yardımcısı olarak konumlandırılmıştır ve tedavi seçiminde her bir tedavinin risk ve faydaları kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir 3).
Halihazırda piyasada bulunan başlıca üç preparat şunlardır:
Onabotulinum toksin A (Botoks®): Geliştirilen ilk preparat. Klinik standart birim referansıdır.
İnkobotulinum toksin A (Xeomin®): Botoks ile benzer etkinlik (1:1) ve yan etki oranı gösterir.
QBotulinum toksini ile şaşılık tedavisi ne zamandan beri yapılmaktadır?
A
1973’te hayvan deneyleriyle başlamış, 1981’de insanlarda etkinliği ilk kez rapor edilmiştir. 1989’da FDA tarafından şaşılık tedavisi için resmen onaylanmış ve daha sonra dünya çapında yaygınlaşmıştır. Ülkemizde 2015’te onaylanmış ve 12 yaş üstü şaşılık hastaları sigorta kapsamına alınmıştır.
QBotulinum tedavisi kaç yaşından itibaren uygulanabilir?
A
Sigorta kapsamı 12 yaş üstü şaşılık hastaları içindir. 12 yaş altında kullanımı endikasyon dışıdır, ancak diğer ülkelerde infantil ezotropya için erken tedavi denenmiş ve iyi düzeltme sonuçları bildirilmiştir.
Botulinum toksini tedavisine aday şaşılık hastalarının başvuru nedenleri şunlardır:
Çift görme: İki gözün eksen kayması nedeniyle nesnelerin çift görülmesi. Özellikle akut başlangıçlı şaşılık veya erişkin başlangıçlı olgularda belirgindir.
Göz yorgunluğu: Füzyon çabasına bağlı göz yorgunluğu. Aralıklı şaşılıkta sıktır.
Göz kaymasının fark edilmesi: Aynada veya fotoğrafta gözlerin yönündeki kaymayı fark etme. Kozmetik bir sorun oluşturabilir.
Klinik bulgular (Botulinum toksininin etkili olduğu şaşılık türleri)
Botulinum toksin molekülü, bir ağır zincir (H zinciri) ve bir hafif zincirden (L zinciri) oluşur ve bunlar bir disülfür bağı ile bağlanır. H1 alt birimi sinir ucuna bağlanır ve endositoz yoluyla hücre içine alınır.
Hafif zincir, SNAP-25/sentaksin kompleksini keserek asetilkolin salınımını inhibe eder. Sonuç olarak, nöromüsküler kavşak yoluyla motor impuls iletimi bloke olur ve ekstraoküler kaslarda gevşek felç meydana gelir.
Klinik etkinin zamansal değişimi aşağıdaki gibidir:
Felç başlangıcı: Enjeksiyondan 2-4 gün sonra
Klinik etki süresi: 5-8 hafta
Kas fonksiyonunun geri dönüşü: 5-14 hafta (enjeksiyon bölgesi, doz ve kasın innervasyon yoğunluğuna bağlı)
Botulinum toksin tedavisi, enjekte edilen kasta farmakolojik geri çekilmeye neden olur. Felç sırasında enjekte edilen kas uzar ve antagonist kas kasılır. Farmakolojik etki genellikle 3 ay içinde kaybolur, ancak felç döneminde etkili olan mekanik, propriyoseptif ve binoküler görme etkileri uzun süreli göz pozisyonu stabilizasyonuna katkıda bulunur.
Geçici aşırı düzeltme sırasında binoküler füzyon elde edilirse, farmakolojik etki kaybolduktan sonra bile doğru pozisyon korunur (duyusal adaptasyon). Bu, tek bir enjeksiyonla kalıcı etki elde etmenin mekanizmalarından biridir.
4. Tanı ve Muayene Yöntemleri (Enjeksiyon Tekniği)
50-100 Ü botulinum toksini tozu, 2 mL irrigasyon solüsyonu (BSS) ile seyreltilerek 0.1 mL’de 5 Ü konsantrasyon elde edilir. Çözüldükten sonra 6 saat içinde kullanılır. 70 kg’lık bir insanda öldürücü doz 5.000 Ü’dür (kullanılan dozun 1000 katından fazla) ve klinik doz yeterli güvenlik aralığındadır.
İğne (27G veya 30G) konjonktiva yoluyla teğetsel olarak sokulur ve hedef kasa doğrudan yaklaşılır. Elektromiyografi (EMG) cihazı küçük kasların belirlenmesinde yararlıdır, ancak iç ve dış rektus kaslarına enjeksiyon için genellikle gerekli değildir.
QEnjeksiyon sırasında genel anestezi gerekli midir?
A
Yetişkinlerde sadece damla anestezisi ile yapılabilir. Çocuklar ve uyumsuz yetişkinlerde genel anestezi önerilir, ancak genel anestezi süresi cerrahiye göre daha kısadır.
5. Standart Tedavi Yöntemleri (Tedavi Sonuçları ve Endikasyona Göre Etkiler)
Ameliyat öncesi kayma açısı küçük ila orta (35 PD altı) olan komitan ezotropyada BTX enjeksiyonu cerrahi ile benzer başarı oranı gösterir. 2017 meta-analizinde (9 çalışma), infantil ezotropya için medial rektus BTX enjeksiyonunun birleşik başarı oranı %76 idi. 12 yaş altında kullanım endikasyon dışı olmasına rağmen, diğer ülkelerde infantil ezotropya için erken tedavi denenmiş ve iyi düzeltme sonuçları bildirilmiştir. Geçici aşırı düzeltme ve pitoz riski olmasına rağmen, gelişmekte olan medial rektus tendonunu kesmeden tek bir enjeksiyonla pozisyonu düzeltme ve medial rektus kontraktürü ile aşırı yakınsama ilerlemesini önleme avantajları vardır.
Büyük açılı komitan ezotropyada, cerrahiye BTX enjeksiyonu eklenmesi sonucu iyileştirebilir. 55 PD ve üzeri kayması olan 2024 retrospektif vaka serisinde, cerrahi yardımcısı olarak BTX-A kullanımı ezotropya hastalarının %75’inde, ekzotropya hastalarının %50’sinde başarılı olmuştur.
İlk enjeksiyondan sonra 4 hafta gözlem yapılır ve etki yetersizse, ilk dozun en fazla iki katına kadar ek doz uygulanabilir3).
Önceki enjeksiyonun etkisi azalırsa, daha önce uygulanan tek dozun en fazla iki katına kadar yeniden enjeksiyon yapılabilir. Ancak 3 ay içinde tekrar enjeksiyondan kaçınılmalıdır3). Tedavi sonrasında oftalmolojik gözlem yapılmalı ve anormallik varsa derhal detaylı muayene gerçekleştirilmelidir3).
Medial rektus kasına BTX enjeksiyonu (kemodenervasyon), felç iyileşme döneminde sekonder medial rektus kontraktürünü azaltmada, kompansatuar baş pozisyonunu düzeltmede ve son deviasyon açısını küçültmede faydalıdır1). Cerrahi, başlangıçtan 6 ay sonra deviasyon devam ediyorsa yapılır. Büyük deviasyonlarda vertikal rektus transpozisyonu ile BTX enjeksiyonunun kombine edildiği yöntemler de bildirilmiştir1).
Enflamatuar aktif dönemde ve cerrahi endikasyonu olmadığında, geçici diplopiyi azaltmak için kemodenervasyon kullanılabilir1). Aktif dönem yatıştıktan ve deviasyon açısı 6 aydan uzun süre stabil kaldıktan sonra cerrahi düşünülür1).
Al-Dabet ve ark. (2025) derlemesinde, Duane sendromu tip 1’de EMG kılavuzluğunda bilateral BTX-A enjeksiyonunun (medial rektusa) sonuçları sunulmuştur. 3 yaş altı 8 hastada preoperatif ortalama ezotropya 32±10 PD idi. Yarısında ortofori sağlanırken, 3 olguda kalıcı ezotropya (ortalama 25 PD) nedeniyle ek cerrahi gerekti2).
Deviasyon açısı zamanla sıklıkla stabil olmaz ve cerrahi rezeksiyon/geriletme sonuçları öngörülemez. BTX enjeksiyonu bu tür vakalarda avantajlı olabilir.
Cochrane sistematik incelemesi (4 çalışma, toplam 242 kişi), belirli şaşılık tiplerinde bağımsız bir tedavi olarak BTX enjeksiyonunun etkinliğini belirlemek için yalnızca düşük kesinlikte kanıt bulunduğu sonucuna varmıştır.
QBotulinum toksini mi yoksa cerrahi mi daha etkilidir?
A
35PD altındaki içe şaşılıkta her ikisi de benzer başarı oranı gösterir. Büyük açılı şaşılıkta cerrahi ve BTX kombinasyonu avantajlıdır. BTX, enjeksiyon tekniğinin basit olması ve genel anestezi süresinin kısa olması avantajına sahiptir.
QEn sık görülen yan etki nedir?
A
Geçici pitozis en sık görülür ve erişkinlerde %12, çocuklarda %25 oranında ortaya çıkar. İç rektus kasına enjeksiyonda daha sıktır. Genellikle birkaç hafta içinde kendiliğinden düzelir ve ciddi sekel bırakmaz.
Botulinum toksini tip A, ağır zincir (H zinciri, yaklaşık 100 kDa) ve hafif zincirin (L zinciri, yaklaşık 50 kDa) bir disülfür bağı ile bağlandığı yaklaşık 150 kDa’lık bir çift zincirli proteindir. H1 alt birimi (C-terminal yarısı) sinir ucu zarına spesifik olarak bağlanır ve endositoz yoluyla hücre içine alınır.
Hafif zincir, çinkoya bağımlı bir endopeptidaz olarak işlev görür ve SNAP-25 ile sintaksin içeren SNARE kompleksini keser. SNARE kompleksinin işlev kaybı, asetilkolin içeren veziküllerin presinaptik zarla füzyonunu engeller ve asetilkolinin ekzositoz yoluyla salınımını tamamen bloke eder. Sonuç olarak, nöromüsküler kavşak yoluyla motor impuls iletimi engellenir ve ekstraoküler kaslarda gevşek felç meydana gelir.
Farmakolojik geri çekilme ve uzun dönem etki mekanizması
Enjekte edilen ekstraoküler kasın felci sırasında, antagonist kas göreceli olarak baskın hale gelir ve göz pozisyonu düzeltme yönünde değişir (farmakolojik geri çekilme). Felç süresi boyunca enjekte edilen kas uzar ve antagonist kas kasılır. Bu mekanik ve propriyoseptif değişiklikler, farmakolojik etkinin kaybolmasından (genellikle 3 ay) sonra göz pozisyonunun stabilizasyonuna katkıda bulunur.
Duyusal adaptasyon da uzun dönem etkiye önemli ölçüde katkıda bulunur. Geçici aşırı düzeltme döneminde binoküler füzyonel görme elde edilirse, etki kaybolduktan sonra bile ortofori korunur. Bu duyusal adaptasyon, tek bir enjeksiyonla kalıcı göz pozisyonu iyileşmesi elde edilmesinin ana mekanizmasıdır.
Botulinum toksinine karşı antikorlar oluşabilir. Nötralize edici olmayan antikorlar, nöromüsküler kavşakta toksin etkisini azaltmaz ve klinik önemi yoktur. Nötralize edici antikorlar, botulinum toksinini ağır zincirin işlevsel bölgesinde nötralize ederek sinir zarına bağlanmasını engeller, ancak oluşumları çok az sayıda hasta ile sınırlıdır. Farklı serotipler arasında çapraz reaktif antikorlar tanımlanmamıştır.
Sinir yeniden innervasyonu ve kas fonksiyonunun geri kazanılması
Enjeksiyondan 5-14 hafta sonra sinir uçlarından yeni sinir filizleri oluşur ve yeni nöromüsküler kavşaklar oluşarak kas fonksiyonu geri kazanılır. Bu geri dönüşümlülük, botulinum tedavisini tekrarlanabilir bir tedavi haline getirir.
Son yıllarda, akıllı telefon ve dijital cihazların uzun süreli kullanımıyla ilişkili akut edinilmiş komitans ezotropya vakaları artmaktadır. Botulinum toksini tedavisi, bu şaşılık tipi için umut verici bir uygulama olarak dikkat çekmekte olup, kayma açısının stabil olmadığı erken dönem vakalarda kullanımı araştırılmaktadır.
Büyük açılı şaşılıkta cerrahi ile kombine botulinum toksini tip A
55PD ve üzeri büyük açılı içe şaşılık ve dışa şaşılık için, şaşılık cerrahisi ile intraoperatif BTX-A enjeksiyonunu birleştiren bir yöntem araştırılmaktadır. 2024 tarihli retrospektif bir vaka serisinde, içe şaşılık hastalarının %75’i ve dışa şaşılık hastalarının %50’si başarıya ulaşmış olup, cerrahi yardımcı olarak faydalı olabileceği öne sürülmüştür.
Çocuklarda (12 yaş altı) Endikasyon Genişlemesine Yönelik Uluslararası Eğilimler
Yabancı ülkelerde, infantil içe şaşılık için erken BTX tedavisi denenmekte olup, 2017 tarihli bir meta-analizde (9 çalışma) %76’lık birleşik başarı oranı bildirilmiştir. EMG kılavuzluğunda enjeksiyon ile direkt görüş altında enjeksiyon (genel anestezi altında) karşılaştırmalı çalışmalar da devam etmektedir.
