سم بوتولینوم یک نوروتوکسین تولید شده توسط باکتری کلستریدیوم بوتولینوم (Clostridium botulinum) است. از میان هفت سروتایپ شناخته شده (A تا G)، نوع A قویترین و پرکاربردترین در بالین است.
کاربرد سم بوتولینوم در درمان استرابیسم از سال ۱۹۷۳ آغاز شد، زمانی که آلن بی. اسکات، چشمپزشک سانفرانسیسکو، سم بوتولینوم نوع A را به عضلات خارج چشمی میمون رزوس تزریق کرد. او با تزریق از طریق ملتحمه به عضلات راست داخلی و خارجی ۸ میمون، فلج موقت عضله و تغییر دائمی وضعیت چشم را مشاهده کرد.
اولین گزارش در انسان در سال ۱۹۸۱ منتشر شد. تزریق در ۴۲ بیمار مبتلا به استرابیسم افقی، اثری تا حداکثر ۴۱۱ روز پس از آخرین تزریق نشان داد. در ۲۹ دسامبر ۱۹۸۹، سم بوتولینوم نوع A (BTX-A) توسط FDA ایالات متحده برای درمان استرابیسم و بلفارواسپاسم تأیید شد.
در سال ۲۰۱۵، این دارو با نام تجاری بوتاکس® در ژاپن برای درمان استرابیسم تأیید شد. در چهار سال اول پس از تأیید، حدود ۱۵۰۰ مورد انجام شد. تحت پوشش بیمه برای بیماران استرابیسم ۱۲ سال و بالاتر، چه همگرا و چه واگرا، و چه افقی و چه عمودی، قرار دارد.
روشهای اساسی درمان استرابیسم شامل اصلاح عیوب انکساری، درمان تنبلی چشم، منشور درمانی، ارتوپتیک، دارودرمانی (مانند سم بوتولینوم) و جراحی است. درمان با بوتولینوم به عنوان جایگزین یا مکمل جراحی در نظر گرفته میشود و در انتخاب درمان، باید خطرات و مزایای هر روش به طور جامع ارزیابی شود 3).
سه فرآورده اصلی موجود در بازار عبارتند از:
اونابوتولینوم توکسین A (بوتاکس): اولین فرآورده توسعهیافته. استاندارد واحد بالینی است.
آبابوتولینوم توکسین A (دیسپورت): یک واحد بوتاکس معادل ۳ تا ۵ واحد دیسپورت است.
اینکوبوتولینوم توکسین A (زیومین): اثربخشی (۱:۱) و میزان عوارض جانبی مشابه بوتاکس دارد.
Qدرمان استرابیسم با سم بوتولینوم از چه زمانی انجام میشود؟
A
از آزمایشات حیوانی در سال ۱۹۷۳ شروع شد و اولین گزارش اثربخشی در انسان در سال ۱۹۸۱ منتشر شد. در سال ۱۹۸۹ توسط FDA برای درمان استرابیسم تأیید شد و پس از آن در سراسر جهان گسترش یافت. در ایران در سال ۱۳۹۴ تأیید شد و بیماران استرابیسم بالای ۱۲ سال تحت پوشش بیمه قرار میگیرند.
Qدرمان بوتولینوم از چه سنی قابل انجام است؟
A
پوشش بیمهای برای بیماران استرابیسم بالای ۱۲ سال است. استفاده در کودکان زیر ۱۲ سال خارج از اندیکاسیون است، اما در کشورهای دیگر درمان زودهنگام برای استرابیسم همگرای شیرخوارگی امتحان شده و نتایج اصلاحی خوبی گزارش شده است.
انحرافات کوچک تا متوسط به داخل یا خارج چشم: زاویه انحراف کمتر از 40 PD. میتوان انتظار اثری مشابه جراحی داشت.
انحراف حاد همزمان به داخل چشم: مواردی با شروع حاد که زاویه انحراف پایدار نیست.
انحراف باقیمانده یا ثانویه پس از جراحی: جابجایی باقیمانده چشم که ۲ تا ۸ هفته یا بیشتر پس از جراحی ادامه دارد.
انحراف حاد فلجی: عمدتاً فلج عصب ششم. با هدف کاهش دوبینی تا زمان بهبود فلج.
فلج عصب ششم: تزریق BTX به عضله راست داخلی (شیمیعصبزدایی) میتواند در کاهش انقباض ثانویه، بهبود وضعیت جبرانی سر و کاهش زاویه نهایی انحراف مفید باشد1).
بیماری چشمی تیروئید در مرحله فعال: در مرحله التهابی فعال که جراحی توصیه نمیشود، ممکن است از BTX برای کاهش موقت دوبینی استفاده شود1).
اثربخشی کم یا عدم کاربرد
استفاده تنها از BTX برای انحرافات با زاویه بزرگ: در انحرافات 55 PD یا بیشتر، میزان موفقیت کاهش مییابد.
انحرافات محدودکننده یا مکانیکی: مانند فیبروز پس از ضربه یا بیماری مزمن چشمی تیروئید.
الگوهای حرف الفبایی: الگوهای انحراف A، V و X.
انحراف عمودی تفکیکی (DVD): مکانیسم متفاوت و اثربخشی کم.
انحراف فلجی مزمن: بدون اثر (به جز برای کاهش انقباض عضله آنتاگونیست در حین جراحی)3).
انحراف بیش از 50 PD: ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است3).
سندرم دوئن با ضعف عضله راست خارجی: ایمنی ثابت نشده است3).
انحراف ثانویه ناشی از اصلاح بیش از حد جراحی عقبکشیدن قبلی: ایمنی ثابت نشده است3).
در بیمارانی که جراحی ناموفق بوده یا تمایلی به جراحی ندارند، سم بوتولینوم میتواند جایگزینی برای بهبود وضعیت چشم باشد1).
مولکول سم بوتولینوم از یک زنجیره سنگین (H chain) و یک زنجیره سبک (L chain) تشکیل شده است که توسط پیوند دیسولفیدی به هم متصل شدهاند. زیرواحد H1 به پایانه عصبی متصل شده و از طریق اندوسیتوز وارد سلول میشود.
زنجیره سبک کمپلکس SNAP-25/سینتاکسین را برش داده و از آزادسازی استیلکولین جلوگیری میکند. در نتیجه، انتقال تکانههای حرکتی از طریق اتصال عصبی-عضلانی مسدود شده و فلج شل عضلات خارج چشمی رخ میدهد.
تغییرات زمانی اثر بالینی به شرح زیر است:
شروع فلج: ۲ تا ۴ روز پس از تزریق
مدت اثر بالینی: ۵ تا ۸ هفته
بازیابی عملکرد عضله: ۵ تا ۱۴ هفته (بستگی به محل تزریق، دوز و تراکم عصبدهی عضله دارد)
درمان با سم بوتولینوم باعث جابجایی دارویی عضله تزریقشده میشود. در طول فلج، عضله تزریقشده کشیده شده و عضله آنتاگونیست منقبض میشود. اثر دارویی معمولاً پس از ۳ ماه از بین میرود، اما اثرات مکانیکی، حس عمقی و دید دوچشمی که در طول دوره فلج ایجاد میشوند، به تثبیت طولانیمدت وضعیت چشم کمک میکنند.
اگر در طول اصلاح بیش از حد موقت، همجوشی دید دوچشمی به دست آید، حتی پس از از بین رفتن اثر دارویی نیز وضعیت صحیح چشم حفظ میشود (انطباق حسی). این یکی از مکانیسمهای دستیابی به اثر دائمی با یک بار تزریق است.
پودر سم بوتولینوم ۵۰ تا ۱۰۰ واحد را در ۲ میلیلیتر محلول شستشو (BSS) رقیق کنید تا غلظت ۵ واحد در ۰.۱ میلیلیتر حاصل شود. پس از حل کردن، ظرف ۶ ساعت استفاده کنید. دوز کشنده در انسان ۷۰ کیلوگرمی ۵۰۰۰ واحد (بیش از ۱۰۰۰ برابر دوز مصرفی) است و دوز بالینی در محدوده ایمنی کافی قرار دارد.
سوزن (۲۷G یا ۳۰G) به صورت مماسی از طریق ملتحمه وارد شده و مستقیماً به عضله هدف نزدیک میشود. دستگاه الکترومیوگرافی (EMG) برای شناسایی عضلات کوچک مفید است، اما برای تزریق به عضلات راست داخلی و خارجی معمولاً نیازی نیست.
Qآیا در حین تزریق نیاز به بیهوشی عمومی است؟
A
در بزرگسالان تنها با بیحسی قطرهای قابل انجام است. در کودکان و بزرگسالان غیرهمکار، بیهوشی عمومی توصیه میشود، اما مدت بیهوشی عمومی نسبت به جراحی کوتاهتر است.
۵. روشهای درمانی استاندارد (نتایج درمان و اثرات بر اساس اندیکاسیون)
در انحراف همگرای هماهنگ با زاویه انحراف قبل از عمل کوچک تا متوسط (کمتر از ۳۵ پریسم دیوپتر)، تزریق BTX موفقیتی معادل جراحی نشان میدهد. در یک متاآنالیز ۲۰۱۷ (۹ مطالعه)، نرخ موفقیت ترکیبی تزریق BTX به عضله راست داخلی برای انحراف همگرای شیرخوارگی ۷۶٪ بود. اگرچه استفاده در کودکان زیر ۱۲ سال خارج از برچسب است، اما در کشورهای دیگر درمان زودهنگام برای انحراف همگرای شیرخوارگی امتحان شده و نتایج اصلاحی خوبی گزارش شده است. با وجود خطر اصلاح بیش از حد موقت و افتادگی پلک، مزایا شامل امکان اصلاح وضعیت با یک بار تزریق بدون برش تاندون عضله راست داخلی در حال رشد، و جلوگیری از انقباض عضله راست داخلی و پیشرفت همگرایی بیش از حد است.
در انحراف همگرای هماهنگ با زاویه زیاد، ترکیب جراحی با تزریق BTX ممکن است نتیجه را بهبود بخشد. در یک سری موارد گذشتهنگر ۲۰۲۴ با انحراف ۵۵ پریسم دیوپتر یا بیشتر، استفاده از BTX-A به عنوان کمک جراحی در ۷۵٪ بیماران با انحراف همگرا و ۵۰٪ بیماران با انحراف واگرا موفقیتآمیز بود.
پس از اولین تزریق، به مدت ۴ هفته مشاهده میشود و در صورت ناکافی بودن اثر، میتوان تا حداکثر دو برابر دوز اولیه، تزریق اضافی انجام داد3).
در صورت کاهش اثر تزریق قبلی، میتوان تا حداکثر دو برابر دوز تزریق شده قبلی، دوباره تزریق کرد. با این حال، از تزریق مجدد در عرض ۳ ماه خودداری شود3). پس از درمان، معاینات چشمی انجام شود و در صورت وجود هرگونه ناهنجاری، بلافاصله معاینه دقیق انجام گردد3).
تزریق BTX (شیمیعصبزدایی) به عضله رکتوس داخلی در کاهش انقباض ثانویه عضله رکتوس داخلی در مرحله بهبودی فلج، بهبود وضعیت جبرانی سر و کاهش زاویه نهایی انحراف مفید است1). جراحی زمانی انجام میشود که انحراف پس از ۶ ماه از شروع بیماری باقی بماند. در انحرافات بزرگ، روش ترکیبی جابجایی عضلات رکتوس عمودی با تزریق BTX نیز گزارش شده است1).
در مرحله التهابی فعال که جراحی مناسب نیست، ممکن است از شیمیعصبزدایی برای کاهش موقت دوبینی استفاده شود1). پس از فروکش کردن مرحله فعال و ثابت ماندن زاویه انحراف به مدت بیش از ۶ ماه، جراحی در نظر گرفته میشود1).
در مقاله مروری Al-Dabet و همکاران (۲۰۲۵)، نتایج تزریق دوطرفه BTX-A (به عضله رکتوس داخلی) با هدایت EMG در سندرم دوان نوع ۱ گزارش شده است. در ۸ بیمار زیر ۳ سال، میانگین ازوتروپی قبل از عمل ۳۲±۱۰ PD بود. در نیمی از موارد، وضعیت مستقیم چشم حاصل شد، در حالی که ۳ مورد به دلیل ازوتروپی پایدار (میانگین ۲۵ PD) نیاز به جراحی اضافی داشتند2).
مرور سیستماتیک کاکرین (4 کارآزمایی، مجموعاً 242 نفر) نتیجه گرفت که شواهد با قطعیت پایین برای اثربخشی تزریق BTX به عنوان درمان مستقل در انواع خاصی از استرابیسم وجود دارد.
در استرابیسم داخلی کمتر از 35PD، هر دو میزان موفقیت مشابهی دارند. در استرابیسم با زاویه بزرگ، ترکیب جراحی و BTX مزیت دارد. BTX مزیت تزریق ساده و زمان بیهوشی عمومی کوتاهتر را دارد.
Qشایعترین عارضه جانبی چیست؟
A
پتوز گذرا پلک شایعترین است که در 12٪ بزرگسالان و 25٪ کودکان رخ میدهد. با تزریق به عضله رکتوس داخلی شایعتر است. معمولاً طی چند هفته خودبهخود بهبود مییابد و عواقب جدی باقی نمیگذارد.
سم بوتولینوم نوع A یک پروتئین دو زنجیرهای با وزن مولکولی حدود 150 کیلودالتون است که در آن زنجیره سنگین (H chain، حدود 100 کیلودالتون) و زنجیره سبک (L chain، حدود 50 کیلودالتون) توسط یک پیوند دیسولفیدی به هم متصل شدهاند. زیرواحد H1 (نیمه C-ترمینال) به طور اختصاصی به غشای انتهای عصب متصل شده و از طریق اندوسیتوز وارد سلول میشود.
زنجیره سبک به عنوان یک اندوپپتیداز وابسته به روی عمل کرده و کمپلکس SNARE شامل SNAP-25 و سینتاکسین را برش میدهد. از دست رفتن عملکرد کمپلکس SNARE باعث مهار همجوشی وزیکولهای حاوی استیلکولین با غشای پیشسیناپسی شده و ترشح برونریز استیلکولین را به طور کامل مسدود میکند. در نتیجه، انتقال تکانههای حرکتی از طریق اتصال عصبی-عضلانی مهار شده و فلج شل عضلات خارج چشمی رخ میدهد.
اثر فارماکولوژیک عقبگرداندن و مکانیسم اثر طولانیمدت
در طول فلج عضله خارج چشمی تزریقشده، عضله آنتاگونیست به طور نسبی غالب شده و موقعیت چشم به سمت اصلاح تغییر میکند (اثر فارماکولوژیک عقبگرداندن). در طول دوره فلج، عضله تزریقشده طویل شده و عضله آنتاگونیست منقبض میشود. این تغییرات مکانیکی و حس عمقی به تثبیت موقعیت چشم پس از از بین رفتن اثر فارماکولوژیک (معمولاً 3 ماه) کمک میکند.
تطابق حسی نیز به طور قابل توجهی به اثر طولانیمدت کمک میکند. اگر در طول دوره اصلاح بیش از حد موقت، دید دوچشمی همجوشی به دست آید، پس از از بین رفتن اثر نیز موقعیت صحیح چشم حفظ میشود. این تطابق حسی مکانیسم اصلی برای دستیابی به بهبود دائمی موقعیت چشم با یک بار تزریق است.
گاهی اوقات آنتیبادی علیه سم بوتولینوم تشکیل میشود. آنتیبادیهای غیرخنثیکننده اثر سم را در اتصال عصبی-عضلانی کاهش نمیدهند و اهمیت بالینی ندارند. آنتیبادیهای خنثیکننده سم بوتولینوم را در محل عملکردی زنجیره سنگین خنثی کرده و از اتصال آن به غشای عصبی جلوگیری میکنند، اما تشکیل آنها فقط در تعداد بسیار کمی از بیماران محدود میشود. آنتیبادیهای واکنشپذیر متقاطع بین سروتایپهای مختلف شناسایی نشدهاند.
در 5 تا 14 هفته پس از تزریق، جوانههای عصبی جدید از انتهای عصب ایجاد شده و اتصالات عصبی-عضلانی جدیدی تشکیل میشود که منجر به بازیابی عملکرد عضله میشود. این برگشتپذیری، درمان بوتولینوم را به یک درمان قابل تکرار تبدیل میکند.
در سالهای اخیر، استرابیسم همگرای تطابقی اکتسابی حاد مرتبط با استفاده طولانیمدت از تلفنهای هوشمند و دستگاههای دیجیتال افزایش یافته است. درمان با سم بوتولینوم به عنوان یک کاربرد امیدوارکننده برای این نوع استرابیسم مورد توجه قرار گرفته و استفاده از آن در موارد اولیه که زاویه انحراف پایدار نیست، بررسی میشود.
سم بوتولینوم نوع A همراه با جراحی برای استرابیسم با زاویه بزرگ
برای استرابیسموس (انحراف چشم) داخلی و خارجی با زاویه بزرگ (≥55PD)، روش ترکیبی جراحی استرابیسموس و تزریق BTX-A حین عمل مورد مطالعه قرار گرفته است. در یک سری موارد گذشتهنگر در سال 2024، 75% از بیماران مبتلا به استرابیسموس داخلی و 50% از بیماران مبتلا به استرابیسموس خارجی به موفقیت دست یافتند که نشاندهنده کارایی آن به عنوان کمک جراحی است.
روندهای بینالمللی برای گسترش اندیکاسیون در کودکان (زیر 12 سال)
در کشورهای دیگر، درمان زودهنگام با BTX برای استرابیسموس داخلی شیرخواران آزمایش شده است و یک متاآنالیز در سال 2017 (9 مطالعه) نرخ موفقیت تجمعی 76% را گزارش کرده است. همچنین مطالعات مقایسهای بین تزریق با هدایت EMG و تزریق مستقیم (تحت بیهوشی عمومی) در حال انجام است.
