La tossina botulinica è una neurotossina prodotta dal batterio Clostridium botulinum. Dei sette sierotipi noti (da A a G), il tipo A è il più potente e il più ampiamente utilizzato in clinica.
L’applicazione della tossina botulinica al trattamento dello strabismo iniziò nel 1973 quando l’oftalmologo di San Francisco Alan B. Scott iniettò tossina botulinica di tipo A nei muscoli extraoculari di macachi rhesus. Iniettò i muscoli retti mediali e laterali di otto macachi per via congiuntivale, osservando una paralisi muscolare transitoria e un cambiamento permanente della posizione oculare.
Nel 1981 fu pubblicato il primo rapporto sull’uomo. Le iniezioni in 42 pazienti con strabismo orizzontale mostrarono una durata dell’effetto fino a 411 giorni dopo l’ultima iniezione. Il 29 dicembre 1989, la tossina botulinica di tipo A (BTX-A) fu approvata dalla FDA statunitense per il trattamento dello strabismo e del blefarospasmo.
Approvato in Giappone nel 2015 come trattamento per lo strabismo (nome commerciale Botox®). Nei quattro anni successivi all’approvazione, sono state eseguite circa 1.500 procedure. La copertura assicurativa si applica ai pazienti con strabismo di età pari o superiore a 12 anni, sia concomitante che incomitante, orizzontale o verticale.
I trattamenti di base per lo strabismo includono la correzione refrattiva, l’addestramento dell’ambliopia, la terapia prismatica, l’ortottica, la terapia farmacologica (tossina botulinica, ecc.) e la chirurgia. La terapia botulinica è considerata un’alternativa o un complemento alla chirurgia e la scelta del trattamento dovrebbe valutare globalmente i rischi e i benefici rispetto a ciascun trattamento 3).
I tre principali preparati attualmente in commercio sono i seguenti.
Onabotulinumtoxin A (Botox®) : Primo preparato sviluppato. È lo standard di riferimento per le unità cliniche.
Abobotulinumtoxin A (Dysport®) : 1 unità di Botox equivale a 3-5 unità di Dysport.
Incobotulinumtoxin A (Xeomin®) : Mostra efficacia equivalente (1:1) e tasso di effetti collaterali simile al Botox.
QDa quando viene eseguito il trattamento dello strabismo con tossina botulinica?
A
Iniziato con esperimenti sugli animali nel 1973, l’efficacia nell’uomo è stata riportata per la prima volta nel 1981. La FDA lo ha approvato ufficialmente per il trattamento dello strabismo nel 1989, e da allora si è diffuso in tutto il mondo. In Giappone è stato approvato nel 2015 ed è coperto dall’assicurazione per i pazienti con strabismo di età pari o superiore a 12 anni.
QA che età si può ricevere la terapia con tossina botulinica?
A
La copertura assicurativa è per i pazienti con strabismo di età pari o superiore a 12 anni. L’uso al di sotto dei 12 anni è off-label, ma in altri paesi è stato tentato un trattamento precoce per l’esotropia infantile, con buoni risultati di correzione riportati.
I principali motivi di visita dei pazienti con strabismo candidati al trattamento con tossina botulinica sono i seguenti:
Diplopia : Visione doppia a causa del disallineamento degli assi visivi. Particolarmente evidente nello strabismo ad esordio acuto o nell’adulto.
Affaticamento oculare : Stanchezza oculare dovuta allo sforzo di fusione. Frequente nello strabismo intermittente.
Consapevolezza della deviazione oculare : Notare una deviazione della direzione degli occhi allo specchio o nelle foto. Può rappresentare un problema estetico.
Segni clinici (tipi di strabismo per cui la tossina botulinica è efficace)
Strabismo convergente o divergente di grado lieve-moderato : angolo di deviazione inferiore a 40 DP. Ci si può attendere un effetto paragonabile alla chirurgia.
Strabismo convergente concomitante acuto : casi ad insorgenza acuta con angolo di deviazione instabile.
Strabismo residuo o secondario post-operatorio : deviazione oculare persistente dopo 2-8 settimane o più dall’intervento.
Strabismo paralitico acuto : principalmente paralisi del nervo abducente. Scopo: ridurre la diplopia fino al recupero della paralisi.
Paralisi del nervo abducente : l’iniezione di BTX nel muscolo retto mediale (chemodenervazione) è utile per ridurre la contrattura secondaria, migliorare la posizione compensatoria del capo e ridurre l’angolo di deviazione finale 1).
Oftalmopatia tiroidea in fase attiva : durante la fase infiammatoria attiva, quando la chirurgia non è raccomandata, la BTX può essere utilizzata per ridurre temporaneamente la diplopia1).
Scarsa efficacia o controindicazioni
Uso isolato per deviazioni di grande angolo : oltre 55 DP il tasso di successo diminuisce.
Strabismo restrittivo o meccanico : fibrosi post-traumatica o da oftalmopatia tiroidea cronica.
Strabismo paralitico cronico : nessun effetto (tranne che per rilasciare la contrattura dell’antagonista durante la chirurgia) 3).
Strabismo oltre 50 DP : sicurezza ed efficacia non stabilite 3).
Sindrome di Duane con debolezza del retto laterale : sicurezza non stabilita 3).
Strabismo secondario da ipercorrezione di una precedente recessione : sicurezza non stabilita 3).
Nei pazienti con fallimento chirurgico o che non desiderano un intervento, la tossina botulinica può rappresentare un’alternativa per migliorare l’allineamento oculare1).
3. Cause e fattori di rischio (meccanismo d’azione)
La molecola della tossina botulinica è costituita da una catena pesante (catena H) e una catena leggera (catena L) collegate da un ponte disolfuro. La subunità H1 si lega alla terminazione nervosa e la tossina viene internalizzata per endocitosi.
La catena leggera scinde il complesso SNAP-25/sintassina, inibendo il rilascio di acetilcolina. Di conseguenza, la trasmissione dell’impulso motorio a livello della giunzione neuromuscolare viene bloccata, provocando una paralisi flaccida del muscolo extraoculare.
L’evoluzione temporale dell’effetto clinico è la seguente:
Inizio della paralisi: 2–4 giorni dopo l’iniezione
Durata dell’effetto clinico: 5–8 settimane
Recupero della funzione muscolare: 5–14 settimane (dipende dal sito di iniezione, dalla dose e dalla densità di innervazione del muscolo)
Il trattamento con tossina botulinica provoca una retroposizione farmacologica del muscolo iniettato. Durante la paralisi, il muscolo iniettato si allunga e il muscolo antagonista si contrae. L’effetto farmacologico di per sé scompare generalmente entro 3 mesi, ma gli effetti meccanici, propriocettivi e binoculari che si verificano durante il periodo di paralisi contribuiscono alla stabilizzazione a lungo termine dell’allineamento oculare.
Se durante la transitoria ipercorrezione viene acquisita la fusione binoculare, l’ortotropia può essere mantenuta anche dopo la scomparsa dell’effetto farmacologico (adattamento sensoriale). Questo è uno dei meccanismi attraverso cui una singola iniezione può avere un effetto permanente.
4. Diagnosi e metodi di esame (tecnica di iniezione)
Durante l’esecuzione, è necessario osservare i seguenti punti 3).
Fornire al paziente (o al suo rappresentante legale) una spiegazione scritta completa e ottenere il consenso scritto (la registrazione del paziente è obbligatoria)
Al momento della somministrazione, identificare il sito target utilizzando un elettromiografo o mediante esposizione chirurgica del muscolo extraoculare
Dopo il trattamento, aggiungere una soluzione di ipoclorito di sodio allo 0,5% al liquido residuo e agli strumenti venuti a contatto con la soluzione farmacologica per inattivarli e smaltirli
Rispettare il dosaggio, il modo di somministrazione e le precauzioni riportate nel foglio illustrativo
Non esiste uno standard unificato per il dosaggio. La dose più comunemente utilizzata è di 2,5-5 U di Botox. Regolare in base all’età, all’angolo di deviazione e al tipo di strabismo.
Paziente
Dose (Botox)
Meno di 3 anni (< 30 PD)
Occhio dominante 2,5 U, occhio non dominante 2,5 U
Meno di 3 anni (≥ 30 PD)
Occhio dominante 2,5 U, occhio non dominante 5 U
3–10 anni
Occhio dominante 2,5 U, occhio non dominante 5 U
Muscolo retto mediale e retto laterale
3–5 U
Muscolo retto superiore
1,5 U
Muscolo obliquo inferiore e retto inferiore
1,5–2,5 U
Fibrosi presente
10 U
Quando si utilizza Dysport, applicare un fattore di correzione da 3 a 5 volte rispetto al Botox.
Diluire 50-100 U di polvere di tossina botulinica in 2 mL di soluzione per perfusione (BSS) per ottenere una concentrazione di 5 U per 0,1 mL. Utilizzare entro 6 ore dalla ricostituzione. La dose letale per un essere umano di 70 kg è di 5.000 U (oltre 1.000 volte la dose utilizzata), pertanto la dose clinica si trova in un ampio margine di sicurezza.
Inserire l’ago (27G o 30G) tangenzialmente attraverso la congiuntiva per raggiungere direttamente il muscolo target. L’elettromiografia (EMG) è utile per identificare i muscoli piccoli, ma generalmente non necessaria per le iniezioni nei muscoli retto mediale e laterale.
QÈ necessaria l'anestesia generale durante l'iniezione?
A
Negli adulti è sufficiente la sola anestesia topica. Nei bambini o adulti non collaboranti è raccomandata l’anestesia generale, ma la sua durata è più breve rispetto a un intervento chirurgico.
5. Trattamento standard (risultati terapeutici ed effetti per indicazione)
Nell’esotropia concomitante con angolo di deviazione preoperatorio piccolo o moderato (<35 DP), l’iniezione di BTX mostra un tasso di successo paragonabile alla chirurgia. Una meta-analisi del 2017 (9 studi) ha riportato un tasso di successo combinato del 76% per l’iniezione di BTX nel muscolo retto mediale nell’esotropia infantile. Sebbene l’uso nei minori di 12 anni sia off-label, in altri paesi sono stati riportati buoni risultati correttivi con il trattamento precoce dell’esotropia infantile. I vantaggi includono la possibilità di ottenere l’allineamento con una singola iniezione senza sezionare il muscolo retto mediale in via di sviluppo, e la prevenzione della contrattura del retto mediale e della progressione dell’eccesso di convergenza. Esiste il rischio di ipercorrezione transitoria e ptosi.
Nell’esotropia concomitante a grande angolo, l’aggiunta dell’iniezione di BTX alla chirurgia può migliorare i risultati. Una serie di casi retrospettiva del 2024 su deviazioni ≥55 DP ha mostrato che l’uso di BTX-A come adiuvante chirurgico ha portato al successo nel 75% dei pazienti con esotropia e nel 50% dei pazienti con exotropia.
Dopo la prima iniezione, si osserva per 4 settimane. Se l’effetto è insufficiente, è possibile somministrare una dose aggiuntiva fino a un massimo del doppio della dose iniziale3).
Se l’effetto della dose precedente diminuisce, è possibile ri-somministrare fino a un massimo del doppio della dose singola precedentemente somministrata. Tuttavia, evitare la ri-somministrazione entro 3 mesi3). Dopo il trattamento, deve essere effettuato un monitoraggio oftalmologico e, in caso di anomalie, deve essere eseguito immediatamente un esame approfondito3).
L’iniezione di BTX (chemodenervazione) nel muscolo retto mediale è utile per ridurre la contrattura secondaria del retto mediale durante la fase di recupero della paralisi, migliorare la posizione compensatoria della testa e ridurre l’angolo di deviazione finale1). La chirurgia viene eseguita se la deviazione persiste dopo 6 mesi dall’esordio. In caso di grande deviazione, è stata riportata anche una tecnica che combina la trasposizione dei muscoli retti verticali con l’iniezione di BTX1).
Durante la fase infiammatoria attiva, quando la chirurgia non è indicata, la chemodenervazione può essere utilizzata per ridurre temporaneamente la diplopia1). Dopo che la fase attiva si è calmata e l’angolo di deviazione è stabile per almeno 6 mesi, si considera la chirurgia1).
In una revisione di Al-Dabet et al. (2025), vengono presentati i risultati dell’iniezione bilaterale di BTX-A guidata da EMG (nel muscolo retto mediale) per la sindrome di Duane tipo 1. Sono stati inclusi 8 pazienti di età inferiore a 3 anni, con un’esotropia media preoperatoria di 32±10 PD. La metà ha raggiunto l’ortoforia, mentre 3 casi hanno richiesto un intervento chirurgico aggiuntivo a causa di un’esotropia persistente (media 25 PD)2).
L’angolo di deviazione tende a diventare instabile nel tempo e i risultati della resezione e recessione chirurgica sono difficili da prevedere. L’iniezione di BTX può essere vantaggiosa in questi casi.
La revisione sistematica Cochrane (4 studi, 242 partecipanti totali) ha concluso che le prove disponibili sono di bassa certezza per stabilire l’efficacia dell’iniezione di BTX come trattamento indipendente per specifici tipi di strabismo.
QLa tossina botulinica o la chirurgia è più efficace?
A
Per l’esotropia inferiore a 35PD, entrambi mostrano tassi di successo equivalenti. Per lo strabismo ad ampio angolo, la combinazione di chirurgia e BTX è considerata più vantaggiosa. La BTX ha il vantaggio di una tecnica di iniezione semplice e di un tempo di anestesia generale più breve.
QQual è l'effetto collaterale più comune?
A
La ptosi transitoria è la più frequente, verificandosi nel 12% degli adulti e nel 25% dei bambini. È più comune dopo iniezione nel muscolo retto mediale. Di solito si risolve spontaneamente in poche settimane senza lasciare sequele gravi.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La tossina botulinica di tipo A è una proteina a doppia catena di circa 150 kDa, composta da una catena pesante (H chain, circa 100 kDa) e una catena leggera (L chain, circa 50 kDa) legate da un ponte disolfuro. La subunità H1 (metà C-terminale) si lega specificamente alla membrana delle terminazioni nervose e viene internalizzata per endocitosi.
La catena leggera agisce come un’endopeptidasi zinco-dipendente, scindendo il complesso SNARE che include SNAP-25 e sintassina. La perdita di funzione del complesso SNARE impedisce la fusione delle vescicole contenenti acetilcolina con la membrana presinaptica, bloccando completamente l’esocitosi dell’acetilcolina. Di conseguenza, la trasmissione dell’impulso motorio attraverso la giunzione neuromuscolare viene inibita, causando una paralisi flaccida dei muscoli extraoculari.
Retrazione farmacologica e meccanismi dell’effetto a lungo termine
Durante la paralisi del muscolo extraoculare iniettato, il muscolo antagonista diventa relativamente dominante e la posizione dell’occhio si sposta nella direzione di correzione (retrazione farmacologica). Durante il periodo di paralisi, il muscolo iniettato si allunga e l’antagonista si contrae. Questi cambiamenti meccanici e propriocettivi contribuiscono alla stabilizzazione della posizione dell’occhio dopo la scomparsa dell’effetto farmacologico (di solito 3 mesi).
Anche l’adattamento sensoriale contribuisce significativamente all’effetto a lungo termine. Se durante il periodo transitorio di ipercorrezione viene acquisita la fusione binoculare, l’ortoforia viene mantenuta anche dopo la scomparsa dell’effetto. Questo adattamento sensoriale è il meccanismo principale attraverso il quale una singola iniezione può portare a un miglioramento permanente della posizione dell’occhio.
Possono formarsi anticorpi contro la tossina botulinica. Gli anticorpi non neutralizzanti non attenuano l’effetto della tossina a livello della giunzione neuromuscolare e non hanno significato clinico. Gli anticorpi neutralizzanti neutralizzano la BTX nel sito funzionale della catena pesante e impediscono il legame alla membrana nervosa, ma si formano solo in un numero molto limitato di pazienti. Non sono stati identificati anticorpi cross-reattivi tra diversi sierotipi.
Reinnervazione e recupero della funzione muscolare
Da 5 a 14 settimane dopo l’iniezione, dalle terminazioni nervose emergono nuovi germogli nervosi e si formano nuove giunzioni neuromuscolari, consentendo il recupero della funzione muscolare. Questa reversibilità rende la terapia botulinica un trattamento ripetibile.
Negli ultimi anni, l’esotropia concomitante acuta acquisita associata all’uso prolungato di smartphone e dispositivi digitali è aumentata. La terapia con BTX è considerata un’applicazione promettente per questo tipo di strabismo e se ne sta valutando l’uso precoce nei casi in cui l’angolo di deviazione non è ancora stabile.
BTX-A combinata con chirurgia per strabismo ad ampio angolo
Per lo strabismo convergente e divergente a grande angolo (≥55PD), viene studiata una tecnica che combina chirurgia dello strabismo e iniezione intraoperatoria di BTX-A. In una serie retrospettiva di casi del 2024, il 75% dei pazienti con esotropia e il 50% con exotropia hanno ottenuto successo, suggerendo la sua utilità come ausilio chirurgico.
Tendenze internazionali di estensione delle indicazioni ai bambini (sotto i 12 anni)
In altri paesi, si tenta un trattamento precoce con BTX per l’esotropia infantile, e una meta-analisi del 2017 (9 studi) ha riportato un tasso di successo combinato del 76%. Sono in corso studi comparativi tra iniezione guidata da EMG e iniezione sotto visione diretta (in anestesia generale).
