Neuhauser综合征（巨角膜-智力障碍综合征）

一目了然的要点

1. 什么是Neuhauser综合征？

Neuhauser综合征是一种罕见的先天性疾病，也称为巨大角膜-智力障碍（MMR）综合征。1975年首次报道¹⁾。主要特征是无眼压升高的巨大角膜、智力障碍和肌张力低下三联征²⁾。仅巨大角膜和智力障碍两项也被提议作为最低诊断标准^2,3)。

遗传方式为常染色体隐性遗传。迄今为止仅报道约40例^2,4)。大多数为散发病例，在婴儿期或幼儿期确诊。无性别差异，也无地理或种族倾向。11%的病例有近亲结婚史²⁾。Verloes等人指出，根据表型变异，可能至少可分为四种亚型³⁾。

注意，单纯性巨大角膜为X连锁隐性遗传，90%发生于男性，致病基因座位于Xq23⁵⁾。需注意其遗传方式与Neuhauser综合征的巨大角膜不同。

Q 巨大角膜具体是什么状态？

巨大角膜是一种角膜直径大于正常的先天异常。新生儿角膜横径≥12mm，成人≥13mm定义为巨大角膜。Neuhauser综合征中无眼压升高，这与先天性青光眼导致的角膜扩大不同。角膜通常透明，组织学检查也无异常。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

Neuhauser综合征的症状多种多样。全身症状对生活的影响比眼部症状更大²⁾。

发育迟缓：智力障碍程度因病例而异。常伴有运动发育迟缓^1,2)
肌张力低下：68%的报道病例出现。常在婴儿期即明显²⁾
语言发育迟缓：与智力障碍和运动迟缓相比，可能不成比例地显著²⁾
癫痫：可能为难治性，管理困难^1,6)
反复呼吸道感染：部分由于胸壁紧张不良和呼吸机制不良所致。尤其在出生后第一年常见²⁾

临床所见

眼科所见

最显著的眼科所见是大角膜。通常定义为角膜直径≥12.5mm（成人≥13mm），不伴有眼压升高^3,5)。

眼前节所见

大角膜：角膜直径≥12.5mm。双眼性、非进行性、左右对称。

前房深：眼前节巨眼症的特征。

虹膜震颤：反映晶状体悬韧带脆弱。也可伴有晶状体震颤。

中央角膜厚度变薄：据报道≤482μm。角膜直径与中央角膜厚度呈负相关（r=-0.77）⁴⁾。

其他眼前节所见

虹膜发育不全/萎缩：眼前节发育异常的一部分。

前胚胎环：角膜周边部发育异常所见。

老年环/鳄鱼皮样改变：年轻时即出现角膜变性所见。

克鲁肯贝格梭形：角膜后表面的色素沉着。

Neuhauser综合征中也有斜视和眼球震颤的报道。

颅面部及全身表现

颅面部异常：前额突出、内眦赘皮、眼裂下斜、耳廓畸形、小颌/后缩颌、高腭弓、鼻梁平坦、眼距过宽⁷⁾
骨关节异常：脊柱后侧凸、关节过度活动、手指细长^1,2)
脑部异常：大脑皮质萎缩、胼胝体发育不全⁶⁾
其他：甲状腺功能减退、骨质疏松、高胆固醇血症、感音神经性耳聋（均罕见）²⁾

Q Neuhauser综合征的智力障碍程度如何？

智力障碍的严重程度因病例而异。除运动发育迟缓外，语言发育迟缓可能尤为突出。部分病例合并难治性癫痫，神经学预后多样。详见“预后”章节。

3. 病因与风险因素

Neuhauser综合征为常染色体隐性遗传¹⁾。报道病例中11%有近亲婚配史²⁾。

遗传背景

2014年，Davidson等人在诊断为MMR综合征的患者中发现了CHRDL1基因的新发错义突变⁴⁾。CHRDL1的X连锁突变导致X连锁巨角膜（MGC1）⁵⁾，可解释Neuhauser综合征的眼部表型。然而，眼外症状（智力障碍、肌张力低下等）无法仅由CHRDL1突变解释，因此Davidson等人指出“MMR综合征在某些病例中可能是一种双基因或多基因疾病”⁴⁾。

CHRDL1编码的ventroptin（BMP拮抗剂）已被证明对眼前节发育至关重要⁵⁾。表型异质性高，Verloes等人认为至少可分为4种亚型³⁾。

4. 诊断与检查方法

眼科检查

除完整的眼科检查外，还需进行以下测量。

角膜直径测量：确认大角膜。≥12.5mm时怀疑大角膜。
中央角膜厚度（CCT）：确认变薄。有助于与先天性青光眼鉴别。
眼压（IOP）：正常是Neuhauser综合征的特征。
眼轴长度测量：确认正常。先天性青光眼时延长。
房角镜检查：评估房角异常。
屈光检查：大角膜常伴角膜扁平，但远视和近视均可能出现。

全身评估

建议进行神经学评估和发育评估。脑影像学检查在许多病例中可见髓鞘形成延迟、大脑皮质萎缩、胼胝体发育不全等⁶⁾。Davidson等人的报告显示，即使在认知功能正常的X连锁大角膜患者中，脑MRI也检测到白质改变，提示CHRDL1相关病变涉及中枢神经系统⁴⁾。

鉴别诊断

大角膜最重要的鉴别诊断是先天性青光眼（牛眼）。

所见	Neuhauser综合征	先天性青光眼
眼压	正常	升高
后弹力层破裂	无	Haab纹
中央角膜厚度	变薄	正常至增厚

Davidson等人表明，B型超声测量眼轴长度和前房深度是区分巨大角膜（前部巨大眼球症）与先天性青光眼的可靠临床工具⁴⁾。

先天性青光眼通常表现为流泪、畏光和眼睑痉挛三联征。Neuhauser综合征无这些表现。

其他鉴别诊断：

球形角膜（keratoglobus）：角膜弥漫性突出而无扩大。进行性，可发生角膜水肿。
Frank-Ter Haar综合征：由SH3PXD2B基因双等位突变引起的常染色体隐性遗传病。表现为巨大角膜和眼距过宽，但智力障碍发生率低，可与MMR区分。

Q 巨大角膜和先天性青光眼如何区分？

最重要的鉴别点是眼压。Neuhauser综合征的眼压正常，而先天性青光眼则升高。此外，有无Descemet膜破裂（Haab纹）、中央角膜厚度（薄 vs 正常至厚）、眼轴长度（正常 vs 延长）以及流泪、畏光、眼睑痉挛三联征的有无有助于鉴别。

5. 标准治疗方法

目前尚无针对Neuhauser综合征的根治性治疗。管理重点是减轻并发症的负担。

眼科管理

定期眼科检查：长期监测青光眼、白内障和晶状体脱位的发生。
青光眼管理：如果出现与房角异常相关的青光眼，应进行适当治疗。
白内障和晶状体偏位的治疗：如果发生，应考虑手术干预。
屈光矫正：角膜通常扁平，但屈光不正的类型因病例而异，需注意。

全身管理

甲状腺功能减退症：甲状腺激素替代治疗 ^2,6)
难治性癫痫：抗癫痫药物管理 ^1,6)
反复感染：与胸壁紧张不良和呼吸机制不良相关，尤其在出生后第一年成为问题。必要时进行免疫学评估 ²⁾

多学科团队方法

建议MMR患者接受以下多学科团队的随访。

眼科医生
遗传学家
整形外科医生
神经内科医生
物理治疗师/言语治疗师

还应向患者及其家属提供有关罕见疾病资源的信息，例如临床试验和患者支持团体。

Q 眼科方面需要什么样的随访观察？

巨大角膜通常是非进行性的，但可能随时间出现与房角异常相关的青光眼、白内障和晶状体脱位。需要长期定期进行眼科检查，尤其是眼压测量和前段评估非常重要。

6. 病理生理学/详细发病机制

巨大角膜的发病机制

巨大角膜的原因被认为是胚胎期视杯向前生长延迟。角膜透明，角膜厚度正常，组织学上未见异常。这是一种前段相对于眼球较大的先天异常，也称为前段巨眼症。

CHRDL1基因与巨大角膜

CHRDL1基因（Xq23）于2012年由Webb等人确定为X连锁巨大角膜（MGC1）的致病基因⁵⁾。CHRDL1编码的ventroptin作为骨形态发生蛋白（BMP）拮抗剂，在前段发育中发挥重要作用⁵⁾。2014年，Davidson等人在MMR综合征病例中报告了新的CHRDL1错义突变，但由于不能解释眼外症状，提示可能为双基因或多基因疾病⁴⁾。

神经学异常的机制

脑影像检查显示许多病例存在髓鞘形成延迟、大脑皮质萎缩和胼胝体发育不全⁶⁾。推测脑成熟不全是智力障碍和运动迟缓的背景原因^1,2)。

肌张力低下可能是脑性瘫痪、痉挛性双瘫和舞蹈手足徐动症样运动的前兆¹⁾。

预后

Neuhauser综合征的长期转归因病例而异。

除智力障碍和运动迟缓外，许多病例还表现为难治性癫痫和不成比例的语言发育迟缓^1,2)。反复呼吸道感染在出生后第一年尤其成问题²⁾。

在具有数年随访数据的病例中，如Margari等人的5年临床观察报告所示，畸形特征和眼科表现从初诊时起几乎保持不变⁶⁾。另一方面，甲状腺功能减退、高胆固醇血症和骨量减少被报道为一过性^2,6)。

如果没有晶状体脱位、白内障或房角异常相关的青光眼，视力通常保持相对良好^2,4)。

参考文献

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Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
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