Das Neuhauser-Syndrom, auch als Megalokornea-Mental-Retardation (MMR)-Syndrom bekannt, ist eine seltene angeborene Erkrankung. Es wurde erstmals 1975 beschrieben 1). Die Hauptmerkmale sind die Trias: Megalokornea ohne Augeninnendruckerhöhung, geistige Behinderung und Muskelhypotonie 2). Nur Megalokornea und geistige Behinderung wurden als minimale diagnostische Kriterien vorgeschlagen 2,3).
Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Bisher wurden etwa 40 Fälle berichtet 2,4). Die meisten sind sporadisch und werden im Säuglings- oder Kleinkindalter diagnostiziert. Es gibt keine Geschlechterpräferenz und keine geografische oder ethnische Häufung. In 11 % der Fälle wird Konsanguinität berichtet 2). Verloes et al. wiesen aufgrund der phänotypischen Variabilität auf die Möglichkeit von mindestens vier Subtypen hin 3).
Die isolierte Megalokornea ist X-chromosomal-rezessiv vererbt, betrifft zu 90 % Männer, und der Genlocus liegt auf Xq23 5). Es ist wichtig zu beachten, dass der Erbgang sich von dem der Megalokornea beim Neuhauser-Syndrom unterscheidet.
Megalokornea ist eine angeborene Anomalie, bei der der Hornhautdurchmesser größer als normal ist. Sie wird definiert als horizontaler Hornhautdurchmesser ≥ 12 mm bei Neugeborenen und ≥ 13 mm bei Erwachsenen. Beim Neuhauser-Syndrom fehlt die Augeninnendruckerhöhung, was sie von der Hornhautvergrößerung bei angeborenem Glaukom unterscheidet. Die Hornhaut ist in der Regel transparent und histologisch unauffällig.
Die Symptome des Neuhauser-Syndroms sind vielfältig. Systemische Symptome haben einen größeren Einfluss auf das tägliche Leben als Augensymptome 2).
Der auffälligste ophthalmologische Befund ist die Megalokornea. Sie wird allgemein als Hornhautdurchmesser ≥ 12,5 mm (bei Erwachsenen ≥ 13 mm) ohne Augeninnendruckerhöhung definiert3,5).
Vorderabschnittsbefunde
Megalokornea : Hornhautdurchmesser ≥ 12,5 mm. Beidseitig, nicht fortschreitend, symmetrisch.
Tiefe Vorderkammer : charakteristisch für die anteriore Megalophthalmie.
Iridodonesis : Hinweis auf Zonulainsuffizienz. Kann von Phakodonesis begleitet sein.
Dünne zentrale Hornhautdicke (CCT) : Berichten zufolge unter 482 μm. Hornhautdurchmesser und CCT sind negativ korreliert (r = -0,77)4).
Weitere Vorderabschnittsbefunde
Iris-Hypoplasie/-Atrophie : im Rahmen einer Vorderabschnittsentwicklungsstörung.
Embryotoxon anterius : Entwicklungsanomalie der Hornhautperipherie.
Arcus senilis, Crocodile Shagreen : Hornhautdegenerationszeichen in jungen Jahren.
Krukenberg-Spindel : Pigmentablagerung auf der Hornhauthinterfläche.
Schielen und Nystagmus wurden ebenfalls beim Neuhauser-Syndrom berichtet.
Der Schweregrad der geistigen Behinderung variiert stark von Fall zu Fall. Neben motorischen Verzögerungen kann eine unverhältnismäßig ausgeprägte Sprachentwicklungsverzögerung auftreten. Einige Fälle weisen eine therapierefraktäre Epilepsie auf, und die neurologische Prognose ist vielfältig. Siehe Abschnitt «Prognose» für weitere Details.
Das Neuhauser-Syndrom folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang1). In 11 % der berichteten Fälle liegt eine Blutsverwandtschaft der Eltern vor2).
Im Jahr 2014 identifizierte eine Studie von Davidson et al. eine neue Missense-Mutation im CHRDL1-Gen bei Patienten mit MMR-Syndrom4). X-chromosomale Mutationen von CHRDL1 verursachen die X-chromosomale Megalokornea (MGC1)5), was den ophthalmologischen Phänotyp des Neuhauser-Syndroms erklären könnte. Allerdings lassen sich die extraokulären Symptome (geistige Behinderung, Hypotonie usw.) nicht allein durch die CHRDL1-Mutation erklären. Daher vermuten Davidson et al., dass «das MMR-Syndrom je nach Fall eine digene oder polygene Erkrankung sein könnte»4).
Das von CHRDL1 kodierte Ventroptin (BMP-Antagonist) ist für die Entwicklung des vorderen Augenabschnitts essentiell5). Die phänotypische Heterogenität ist hoch, und Verloes et al. schlagen vor, dass es in mindestens vier Subtypen eingeteilt werden kann3).
Zusätzlich zu einer vollständigen augenärztlichen Untersuchung sind folgende Messungen erforderlich:
Eine neurologische und entwicklungsbezogene Beurteilung wird empfohlen. Die Bildgebung des Gehirns zeigt in vielen Fällen eine verzögerte Myelinisierung, zerebrale kortikale Atrophie und Balkenagenesie6). Im Bericht von Davidson et al. wurden bei Patienten mit X-chromosomaler Megalokornea trotz normaler kognitiver Funktion mittels MRT Veränderungen der weißen Substanz festgestellt, was auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems bei der CHRDL1-assoziierten Pathologie hindeutet4).
Die wichtigste Differenzialdiagnose der Megalokornea ist das angeborene Glaukom (Buphthalmus).
| Befund | Neuhauser-Syndrom | Angeborenes Glaukom |
|---|---|---|
| Augeninnendruck | Normal | Erhöht |
| Descemet-Membran-Ruptur | Keine | Haab’sche Streifen |
| Zentrale Hornhautdicke | Dünn | Normal bis verdickt |
Davidson et al. haben gezeigt, dass die Messung der Achsenlänge und der Vorderkammertiefe mittels B-Bild-Sonographie ein zuverlässiges klinisches Instrument zur Unterscheidung von Megalokornea (vordere Megalophthalmie) und angeborenem Glaukom ist 4).
Das angeborene Glaukom zeigt typischerweise die Trias aus Tränenfluss, Photophobie und Blepharospasmus. Beim Neuhauser-Syndrom treten diese Symptome nicht auf.
Weitere Differenzialdiagnosen:
Der wichtigste Unterscheidungspunkt ist der Augeninnendruck. Beim Neuhauser-Syndrom ist der Augeninnendruck normal, während er beim angeborenen Glaukom erhöht ist. Darüber hinaus sind das Vorhandensein von Descemet-Membranrupturen (Haab’sche Streifen), die zentrale Hornhautdicke (dünn vs. normal bis dick), die Achsenlänge (normal vs. verlängert) und die Trias aus Tränenfluss, Photophobie und Blepharospasmus für die Differentialdiagnose nützlich.
Für das Neuhauser-Syndrom gibt es derzeit keine kurative Behandlung. Die Behandlung konzentriert sich auf die Verringerung der Belastung durch Komplikationen.
Für MMR-Patienten wird eine Nachsorge durch das folgende multidisziplinäre Team empfohlen.
Patienten und ihre Familien sollten auch über Ressourcen für seltene Krankheiten informiert werden, wie klinische Studien und Selbsthilfegruppen.
Die Megalokornea ist in der Regel nicht fortschreitend, aber ein mit Kammerwinkelanomalien verbundenes Glaukom, Katarakt und Linsenluxation können im Laufe der Zeit auftreten. Eine langfristige regelmäßige augenärztliche Untersuchung ist erforderlich. Besonders wichtig sind die Messung des Augeninnendrucks und die Beurteilung des vorderen Augenabschnitts.
Die Ursache der Megalokornea wird in einer verzögerten anterioren Entwicklung der Augenbechers während der Embryonalzeit vermutet. Die Hornhaut ist transparent, die Hornhautdicke normal und histologisch finden sich keine Auffälligkeiten. Es handelt sich um eine angeborene Anomalie, bei der der vordere Augenabschnitt im Verhältnis zum Augapfel vergrößert ist, auch als „anteriore Megalophthalmie“ bezeichnet.
Das CHRDL1-Gen (Xq23) wurde 2012 von Webb et al. als ursächliches Gen für die X-chromosomale Megalokornea (MGC1) identifiziert 5). Das von CHRDL1 kodierte Ventroptin spielt als Antagonist des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung des vorderen Augenabschnitts 5). 2014 berichteten Davidson et al. über eine neue CHRDL1-Missense-Mutation bei einem Fall von MMR-Syndrom, die jedoch die extraokulären Symptome nicht erklären konnte, weshalb die Möglichkeit einer digenischen oder polygenen Erkrankung vermutet wird 4).
In der Bildgebung des Gehirns zeigen sich bei vielen Fällen eine verzögerte Myelinisierung, eine zerebrale kortikale Atrophie und ein hypoplastisches Corpus callosum 6). Es wird angenommen, dass eine zerebrale Hypomaturation (cerebral hypomaturation) den intellektuellen Beeinträchtigungen und motorischen Verzögerungen zugrunde liegt 1,2).
Muskelhypotonie kann ein Vorläufer für die Entwicklung von Zerebralparese, spastischer Diparese und choreoathetotischen Bewegungen sein 1).
Das langfristige Outcome des Neuhauser-Syndroms variiert stark von Fall zu Fall.
Neben intellektuellen Beeinträchtigungen und motorischen Verzögerungen zeigen viele Fälle eine therapierefraktäre Epilepsie und eine unverhältnismäßige Verzögerung der Sprachentwicklung 1,2). Wiederkehrende Atemwegsinfektionen sind besonders im ersten Lebensjahr problematisch 2).
Bei Fällen mit mehrjährigen Follow-up-Daten, wie im 5-Jahres-Follow-up-Bericht von Margari et al., wurde gezeigt, dass sowohl die dysmorphen Merkmale als auch die ophthalmologischen Befunde seit der Erstvorstellung nahezu unverändert bleiben 6). Andererseits werden Hypothyreose, Hypercholesterinämie und Osteopenie als vorübergehend berichtet 2,6).
Wenn keine Linsenluxation, Katarakt oder ein mit Kammerwinkelanomalien assoziiertes Glaukom vorliegt, bleibt die Sehkraft oft relativ gut erhalten 2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
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Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
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