Neuhauser sendromu, Megalokornea-Zeka Geriliği (MMR) sendromu olarak da adlandırılan nadir bir konjenital hastalıktır. İlk kez 1975 yılında rapor edilmiştir 1). Başlıca özellikleri, göz içi basıncı yüksekliği olmaksızın megalokornea, zeka geriliği ve hipotoni üçlüsüdür 2). Sadece megalokornea ve zeka geriliğinin bulunması bile minimal tanı kriteri olarak önerilmiştir 2,3).
Otozomal resesif kalıtım gösterir. Bugüne kadar yaklaşık 40 vaka rapor edilmiştir 2,4). Çoğu sporadik vakadır ve bebeklik veya erken çocukluk döneminde tanı alır. Cinsiyet farkı yoktur, coğrafi veya etnik bir yatkınlık göstermez. Vakaların %11’inde akraba evliliği bildirilmiştir 2). Verloes ve ark., fenotipik çeşitlilik nedeniyle en az 4 alt tipe ayrılabileceğini belirtmiştir 3).
Not: İzole megalokornea (basit megalokornea) X’e bağlı resesif kalıtılır ve %90’ı erkeklerde görülür; sorumlu gen lokusu Xq23’tedir 5). Neuhauser sendromundaki megalokorneadan kalıtım şekli farklıdır, buna dikkat edilmelidir.
Megalokornea, kornea çapının normalden büyük olduğu konjenital bir anomalidir. Yenidoğanda kornea horizontal çapının 12 mm veya üzeri, erişkinde 13 mm veya üzeri olarak tanımlanır. Neuhauser sendromunda, konjenital glokoma bağlı kornea genişlemesinden farklı olarak göz içi basıncı yüksekliği yoktur. Kornea genellikle saydamdır ve histolojik olarak da anormallik saptanmaz.
Neuhauser sendromunun belirtileri çok çeşitlidir. Göz belirtilerinden çok sistemik belirtiler yaşam üzerinde daha büyük etkiye sahiptir 2).
En belirgin oftalmolojik bulgu megalokorneadır (büyük kornea). Genellikle göz içi basıncı artışı olmaksızın kornea çapının 12,5 mm veya üzeri (erişkinlerde 13 mm veya üzeri) olması olarak tanımlanır3,5).
Ön Segment Bulguları
Megalokornea: Kornea çapı ≥12,5 mm. Bilateral, non-progresif, simetrik.
Derin ön kamara: Anterior megaloftalmusun özelliği.
İridodonezis: Zonül zayıflığını yansıtan bulgu. Lens donezisi de eşlik edebilir.
Santral kornea kalınlığı (CCT) ince: ≤482 μm olduğu bildirilmiştir. Kornea çapı ile santral kornea kalınlığı arasında negatif korelasyon vardır (r=-0.77)4).
Diğer Ön Segment Bulguları
İris hipoplazisi/atrofisi: Ön segment gelişim anomalisinin bir parçası.
Embriyotokson: Kornea periferinde gelişimsel anomali bulgusu.
Arkus senilis ve timsah şagreni: Genç yaşta ortaya çıkan korneal dejeneratif bulgular.
Krukenberg iği: Kornea arka yüzünde pigment birikimi.
Şaşılık ve nistagmus da Neuhauser sendromunda bildirilmiştir.
Zihinsel engelliliğin şiddeti vakalar arasında büyük farklılık gösterir. Motor geriliğe ek olarak, dil gelişiminde gecikme orantısız şekilde belirgin olabilir. Bazı vakalarda dirençli epilepsi eşlik eder ve nörolojik prognoz çeşitlidir. Ayrıntılar için «Prognoz» bölümüne bakın.
Neuhauser sendromu otozomal resesif kalıtım gösterir1). Akraba evliliği bildirilen vakaların %11’inde görülür2).
2014 yılında Davidson ve arkadaşlarının çalışmasında, MMR sendromu tanısı alan hastalarda CHRDL1 geninde yeni bir missense mutasyonu tanımlandı4). CHRDL1’in X’e bağlı mutasyonu, X’e bağlı megalokornea (MGC1)‘nin nedenidir5) ve Neuhauser sendromunun oküler fenotipini açıklayabilir. Ancak oküler dışı semptomlar (zihinsel engellilik, hipotoni vb.) yalnızca CHRDL1 mutasyonu ile açıklanamaz, bu nedenle Davidson ve arkadaşları «MMR sendromunun bazı vakalarda digenik veya poligenik bir hastalık olabileceğini» belirtmişlerdir4).
CHRDL1 tarafından kodlanan ventroptin’in (BMP antagonisti) ön segment gelişimi için gerekli olduğu gösterilmiştir5). Fenotipik heterojenite yüksektir ve Verloes ve arkadaşları en az 4 alt tipe ayrılabileceğini öne sürmüşlerdir3).
Tam bir göz muayenesine ek olarak aşağıdaki ölçümler gereklidir:
Nörolojik ve gelişimsel değerlendirme önerilir. Beyin görüntülemesi birçok vakada miyelinasyon gecikmesi, serebral kortikal atrofi ve korpus kallozum agenezisi gösterir 6). Davidson ve arkadaşlarının raporunda, X’e bağlı megalokornealı hastalarda bilişsel işlevler normal olmasına rağmen beyin MRG’sinde beyaz cevher değişiklikleri tespit edilmiş olup, bu durum CHRDL1 ile ilişkili patolojide santral sinir sistemi tutulumunu düşündürmektedir 4).
Megalokorneanın ayırıcı tanısında en önemlisi konjenital glokomdur (buftalmi).
| Bulgular | Neuhauser Sendromu | Konjenital Glokom |
|---|---|---|
| Göz içi basıncı | Normal | Yüksek |
| Desmet membran rüptürü | Yok | Haab çizgileri |
| Merkezi kornea kalınlığı | İnce | Normal ila kalın |
Davidson ve ark., B-mod ultrasonografi ile aksiyel uzunluk ve ön kamara derinliği ölçümünün, megalokornea (anterior megaloftalmi) ile konjenital glokomu ayırt etmede güvenilir bir klinik araç olduğunu göstermiştir4).
Konjenital glokom genellikle sulanma, fotofobi ve blefarospazm üçlüsü ile kendini gösterir. Neuhauser sendromunda bu bulgular görülmez.
Diğer ayırıcı tanılar:
En önemli ayırıcı nokta göz içi basıncıdır. Neuhauser sendromunda göz içi basıncı normal iken, konjenital glokomda yükselir. Ek olarak, Descemet membran rüptürü (Haab çizgileri) varlığı, santral kornea kalınlığı (ince vs normal-kalın), aksiyel uzunluk (normal vs uzamış) ve gözyaşı, fotofobi, blefarospazm triadının varlığı ayırıcı tanıda faydalıdır.
Neuhauser sendromu için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Yönetim, komplikasyonların yükünü azaltmaya odaklanır.
MMR hastaları için aşağıdaki multidisipliner ekip tarafından takip önerilir:
Hastalara ve ailelerine, klinik çalışmalar ve hasta destek grupları gibi nadir hastalıklarla ilgili kaynaklar hakkında bilgi sağlanır.
Megalokornea genellikle ilerleyici değildir, ancak açı anomalilerine bağlı glokom, katarakt ve lens subluksasyonu zamanla ortaya çıkabilir. Uzun süreli düzenli göz muayeneleri gereklidir. Özellikle göz içi basıncı ölçümü ve ön segment değerlendirmesi önemlidir.
Megalokorneanın nedeni, embriyonik dönemde optik kupün öne doğru büyümesindeki gecikme olarak düşünülmektedir. Kornea saydamdır, kornea kalınlığı normaldir ve histolojik olarak da anormallik saptanmaz. Göz küresine göre ön segment oranının büyük olduğu konjenital bir anomalidir ve ‘anterior megaloftalmus’ olarak da adlandırılır.
CHRDL1 geni (Xq23), X’e bağlı megalokorneanın (MGC1) sorumlu geni olarak 2012 yılında Webb ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır5). CHRDL1 tarafından kodlanan ventroptin, kemik morfogenetik proteini (BMP) antagonisti olarak ön segment gelişiminde temel bir rol oynar5). 2014 yılında Davidson ve arkadaşları, bir MMR sendromu olgusunda yeni bir CHRDL1 missense mutasyonu bildirmişlerdir, ancak göz dışı semptomları açıklayamadığı için digenik veya poligenik bir hastalık olasılığı öne sürülmüştür4).
Beyin görüntülemede birçok vakada miyelinasyon gecikmesi, serebral kortikal atrofi ve hipoplastik korpus kallozum (corpus callosum hypoplastic) görülür6). Serebral hipomatürasyonun (beyin olgunlaşmaması) zihinsel engellilik ve motor gecikmenin altında yatan neden olduğu düşünülmektedir1,2).
Hipotoni (kas tonusunda azalma), serebral palsi, spastik parapleji ve koreoatetoid (dans benzeri) hareketlerin gelişiminin habercisi olabilir1).
Neuhauser sendromunun uzun dönem sonuçları vakadan vakaya büyük farklılık gösterir.
Zihinsel engellilik ve motor gecikmeye ek olarak, birçok vaka tedaviye dirençli epilepsi ve orantısız dil gelişimi gecikmesi sergiler1,2). Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları özellikle yaşamın ilk yılında sorun oluşturur2).
Birkaç yıllık takip verisi olan vakalarda, Margari ve arkadaşlarının beş yıllık klinik takip raporunda olduğu gibi, dismorfik özelliklerin ve oftalmolojik bulguların her ikisinin de ilk başvurudan itibaren neredeyse hiç değişmediği gösterilmiştir6). Öte yandan, hipotiroidi, hiperkolesterolemi ve osteopeni (kemik yoğunluğu azalması) geçici olarak bildirilmiştir2,6).
Lens subluksasyonu, katarakt ve açı anomalisine bağlı glokom yoksa, görme genellikle nispeten iyi korunur2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
