La sindrome di Neuhauser, nota anche come sindrome da megalocornea-disabilità intellettiva (MMR), è una rara malattia congenita. Fu descritta per la prima volta nel 1975 1). Le caratteristiche principali sono la triade: megalocornea senza aumento della pressione intraoculare, disabilità intellettiva e ipotonia muscolare 2). Solo la megalocornea e la disabilità intellettiva sono state proposte come criteri diagnostici minimi 2,3).
La trasmissione è autosomica recessiva. Finora sono stati riportati circa 40 casi 2,4). La maggior parte sono sporadici e diagnosticati nell’infanzia o nella prima fanciullezza. Non c’è predilezione di sesso né distribuzione geografica o etnica. Nell’11% dei casi è riportata consanguineità 2). Verloes et al. hanno suggerito la possibilità di almeno quattro sottotipi a causa della variabilità fenotipica 3).
La megalocornea isolata è recessiva legata all’X, colpisce il 90% dei maschi e il locus genico è in Xq23 5). È importante notare che la modalità di trasmissione è diversa da quella della megalocornea nella sindrome di Neuhauser.
La megalocornea è un’anomalia congenita in cui il diametro corneale è maggiore del normale. È definita da un diametro corneale orizzontale ≥12 mm nel neonato e ≥13 mm nell’adulto. Nella sindrome di Neuhauser, l’assenza di aumento della pressione intraoculare la distingue dall’ingrandimento corneale dovuto al glaucoma congenito. La cornea è solitamente trasparente e istologicamente normale.
I sintomi della sindrome di Neuhauser sono vari. I sintomi sistemici hanno un impatto maggiore sulla vita quotidiana rispetto ai sintomi oculari 2).
Il reperto oftalmologico più evidente è la megalocornea. Generalmente definita come diametro corneale ≥ 12,5 mm (≥ 13 mm negli adulti) senza aumento della pressione intraoculare3,5).
Reperti del segmento anteriore
Megalocornea : diametro corneale ≥ 12,5 mm. Bilaterale, non progressiva, simmetrica.
Camera anteriore profonda : caratteristica della megaloftalmo anteriore.
Iridodonesi : riflesso di fragilità zonulare. Può essere associata a facodonesi.
Spessore corneale centrale (CCT) sottile : riportato inferiore a 482 μm. Il diametro corneale e il CCT sono correlati negativamente (r = -0,77)4).
Altri reperti del segmento anteriore
Ipoplasia/atrofia dell’iride : nell’ambito di un’anomalia dello sviluppo del segmento anteriore.
Embriotossone anteriore : anomalia dello sviluppo della periferia corneale.
Arco senile, shagreen coccodrillo : segni di degenerazione corneale in giovane età.
Fuso di Krukenberg : deposito di pigmento sulla superficie posteriore della cornea.
Strabismo e nistagmo sono stati riportati anche nella sindrome di Neuhauser.
La gravità della disabilità intellettiva varia notevolmente da caso a caso. Oltre al ritardo motorio, può essere presente un ritardo dello sviluppo del linguaggio sproporzionatamente marcato. Alcuni casi presentano epilessia refrattaria e la prognosi neurologica è varia. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Prognosi».
La sindrome di Neuhauser segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva1). La consanguineità parentale è riportata nell’11% dei casi2).
Nel 2014, uno studio di Davidson et al. ha identificato una nuova mutazione missenso nel gene CHRDL1 in pazienti con diagnosi di sindrome MMR4). Le mutazioni legate all’X di CHRDL1 causano la megalocornea legata all’X (MGC1)5), che potrebbe spiegare il fenotipo oftalmologico della sindrome di Neuhauser. Tuttavia, i sintomi extraoculari (disabilità intellettiva, ipotonia, ecc.) non sono spiegabili solo dalla mutazione di CHRDL1. Pertanto, Davidson et al. suggeriscono che «la sindrome MMR potrebbe essere una malattia digenica o poligenica a seconda del caso»4).
La ventroptina (antagonista BMP) codificata da CHRDL1 è essenziale per lo sviluppo del segmento anteriore dell’occhio5). L’eterogeneità fenotipica è elevata e Verloes et al. suggeriscono che possa essere classificata in almeno quattro sottotipi3).
Oltre a un esame oftalmologico completo, sono necessarie le seguenti misurazioni:
Si raccomanda una valutazione neurologica e dello sviluppo. La neuroimaging cerebrale mostra in molti casi ritardo della mielinizzazione, atrofia corticale cerebrale e agenesia del corpo calloso6). Nel rapporto di Davidson et al., in pazienti con megalocornea legata all’X con funzione cognitiva normale, sono state rilevate alterazioni della sostanza bianca alla RM cerebrale, suggerendo un coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella patologia correlata a CHRDL14).
La diagnosi differenziale più importante della megalocornea è il glaucoma congenito (buftalmo).
| Riscontro | Sindrome di Neuhauser | Glaucoma congenito |
|---|---|---|
| Pressione intraoculare | Normale | Aumentata |
| Rottura della membrana di Descemet | Assente | Strie di Haab |
| Spessore corneale centrale | Sottile | Normale o ispessito |
Davidson et al. hanno dimostrato che la misurazione della lunghezza assiale e della profondità della camera anteriore mediante ecografia in modalità B è uno strumento clinico affidabile per distinguere la megalocornea (megaloftalmo anteriore) dal glaucoma congenito 4).
Il glaucoma congenito si presenta tipicamente con la triade di lacrimazione, fotofobia e blefarospasmo. La sindrome di Neuhauser non presenta questi sintomi.
Altre diagnosi differenziali:
Il punto di differenziazione più importante è la pressione intraoculare. Nella sindrome di Neuhauser la pressione intraoculare è normale, mentre nel glaucoma congenito è elevata. Inoltre, la presenza di rotture della membrana di Descemet (strie di Haab), lo spessore corneale centrale (sottile vs normale-spesso), la lunghezza assiale (normale vs allungata) e la triade lacrimazione, fotofobia, blefarospasmo sono utili per la diagnosi differenziale.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la sindrome di Neuhauser. La gestione si concentra sulla riduzione del carico delle complicanze.
Per i pazienti con MMR si raccomanda un follow-up da parte del seguente team multidisciplinare.
I pazienti e le loro famiglie dovrebbero anche essere informati sulle risorse relative alle malattie rare, come studi clinici e gruppi di supporto per i pazienti.
La megalocornea di solito non è progressiva, ma glaucoma associato ad anomalie dell’angolo, cataratta e lussazione del cristallino possono verificarsi nel tempo. È necessario un regolare esame oftalmologico a lungo termine. La misurazione della pressione intraoculare e la valutazione del segmento anteriore sono particolarmente importanti.
La causa della megalocornea è considerata un ritardo nella crescita anteriore della coppa ottica durante il periodo embrionale. La cornea è trasparente, lo spessore corneale è normale e non si riscontrano anomalie istologiche. È un’anomalia congenita in cui il segmento anteriore è sproporzionatamente grande rispetto al bulbo oculare, chiamata anche «megaloftalmo anteriore».
Il gene CHRDL1 (Xq23) è stato identificato come gene responsabile della megalocornea legata all’X (MGC1) nel 2012 da Webb et al. 5). La ventroptina codificata da CHRDL1 svolge un ruolo essenziale nello sviluppo del segmento anteriore come antagonista della proteina morfogenetica ossea (BMP) 5). Nel 2014, Davidson et al. hanno riportato una nuova mutazione missenso di CHRDL1 in un caso di sindrome MMR, ma poiché non spiega i sintomi extraoculari, è stata suggerita la possibilità di una malattia digenica o poligenica 4).
La neuroimaging mostra in molti casi un ritardo nella mielinizzazione, un’atrofia corticale cerebrale e un corpo calloso ipoplasico (hypoplastic corpus callosum) 6). Si ipotizza che l’ipomaturazione cerebrale (cerebral hypomaturation) sia alla base delle disabilità intellettive e dei ritardi motori 1,2).
L’ipotonia muscolare può essere un precursore dello sviluppo di paralisi cerebrale, diplegia spastica e movimenti coreoatetosici 1).
L’esito a lungo termine della sindrome di Neuhauser varia notevolmente da caso a caso.
Oltre alle disabilità intellettive e ai ritardi motori, molti casi presentano epilessia refrattaria e un ritardo sproporzionato nello sviluppo del linguaggio 1,2). Le infezioni respiratorie ricorrenti sono particolarmente problematiche nel primo anno di vita 2).
Nei casi con dati di follow-up di diversi anni, come nel rapporto di osservazione clinica di Margari et al. su 5 anni, è stato dimostrato che sia le caratteristiche dismorfiche che i reperti oftalmologici rimangono quasi invariati dalla prima visita 6). D’altra parte, l’ipotiroidismo, l’ipercolesterolemia e l’osteopenia sono riportati come transitori 2,6).
In assenza di lussazione del cristallino, cataratta o glaucoma associato ad anomalie dell’angolo, l’acuità visiva spesso rimane relativamente buona 2,4).
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