Neuhauser症候群（巨大角膜-智能障礙症候群）

一目了然的要點

1. 什麼是Neuhauser症候群？

Neuhauser症候群是一種罕見的先天性疾病，也稱為巨大角膜-智能障礙（MMR）症候群。1975年首次被報導¹⁾。主要特徵是無眼壓升高的巨大角膜、智能障礙和肌肉張力低下（低張力）三聯徵²⁾。僅巨大角膜和智能障礙兩項也被提出作為最低診斷標準^2,3)。

遺傳方式為體染色體隱性遺傳。迄今為止僅報導約40例^2,4)。大多數為散發病例，在嬰兒期或幼兒期被診斷。無性別差異，也無地理或種族傾向。11%的病例有近親結婚史²⁾。Verloes等人指出，根據表現型變異，可能至少可分為四種亞型³⁾。

注意，單純性巨大角膜為X染色體隱性遺傳，90%發生於男性，致病基因座位於Xq23⁵⁾。需注意其遺傳方式與Neuhauser症候群的巨大角膜不同。

Q 巨大角膜具體是什麼狀態？

巨大角膜是一種角膜直徑大於正常的先天異常。新生兒角膜橫徑≥12mm，成人≥13mm定義為巨大角膜。Neuhauser症候群中無眼壓升高，這與先天性青光眼導致的角膜擴大不同。角膜通常透明，組織學檢查也無異常。

2. 主要症狀和臨床所見

自覺症狀

Neuhauser症候群的症狀多種多樣。全身症狀對生活的影響比眼部症狀更大²⁾。

發展遲緩：智能障礙程度因病例而異。常伴隨運動發展遲緩^1,2)
肌肉張力低下：68%的報導病例出現。常在嬰兒期即明顯²⁾
語言發展遲緩：與智能障礙和運動遲緩相比，可能不成比例地顯著²⁾
癲癇：可能為難治性，管理困難^1,6)
反覆性呼吸道感染：部分由於胸壁緊張不良和呼吸機制不良所致。尤其在出生後第一年常見²⁾

臨床所見

眼科所見

最顯著的眼科所見是巨大角膜。通常定義為角膜直徑≥12.5mm（成人≥13mm），不伴有眼壓升高^3,5)。

眼前節所見

巨大角膜：角膜直徑≥12.5mm。雙眼性、非進行性、左右對稱。

前房深：眼前節巨眼症的特徵。

虹膜震顫：反映水晶體懸韌帶脆弱。也可能伴有水晶體震顫。

中央角膜厚度變薄：據報導≤482μm。角膜直徑與中央角膜厚度呈負相關（r=-0.77）⁴⁾。

其他眼前節所見

虹膜發育不全/萎縮：眼前節發育異常的一部分。

前胚胎環：角膜周邊部發育異常所見。

老年環/鱷魚皮樣改變：年輕時即出現角膜變性所見。

克魯肯貝格梭形：角膜後表面的色素沉著。

Neuhauser症候群中也有斜視和眼震的報告。

頭顱顏面及全身表現

頭顱顏面異常：前額突出、內眥贅皮、眼裂下斜、耳廓畸形、小頜/後縮頜、高腭弓、鼻樑平坦、眼距過寬⁷⁾
骨骼關節異常：脊柱後側凸、關節過度活動、手指細長^1,2)
腦部異常：大腦皮質萎縮、胼胝體發育不全⁶⁾
其他：甲狀腺功能低下、骨質疏鬆、高膽固醇血症、感音神經性聽損（均罕見）²⁾

Q Neuhauser症候群的智力障礙程度如何？

智力障礙的嚴重程度因病例而異。除運動發育遲緩外，語言發育遲緩可能特別顯著。部分病例合併難治性癲癇，神經學預後多樣。詳見「預後」章節。

3. 病因與風險因素

Neuhauser症候群為體染色體隱性遺傳¹⁾。報導病例中11%有近親婚配史²⁾。

遺傳背景

2014年，Davidson等人在診斷為MMR症候群的患者中發現了CHRDL1基因的新發錯義突變⁴⁾。CHRDL1的X連鎖突變導致X連鎖巨角膜（MGC1）⁵⁾，可解釋Neuhauser症候群的眼部表型。然而，眼外症狀（智力障礙、肌張力低下等）無法僅由CHRDL1突變解釋，因此Davidson等人指出「MMR症候群在某些病例中可能是一種雙基因或多基因疾病」⁴⁾。

CHRDL1編碼的ventroptin（BMP拮抗劑）已被證明對眼前節發育至關重要⁵⁾。表型異質性高，Verloes等人認為至少可分為4種亞型³⁾。

4. 診斷與檢查方法

眼科檢查

除了完整的眼科檢查外，還需要進行以下測量。

角膜直徑測量：確認巨大角膜。≥12.5mm時懷疑巨大角膜。
中央角膜厚度（CCT）：確認變薄。有助於與先天性青光眼鑑別。
眼壓（IOP）：正常是Neuhauser症候群的特徵。
眼軸長度測量：確認正常。先天性青光眼時會延長。
隅角鏡檢查：評估隅角異常。
屈光檢查：巨大角膜常伴角膜扁平，但遠視和近視皆可能出現。

全身評估

建議進行神經學評估和發育評估。腦部影像檢查在許多病例中可見髓鞘形成延遲、大腦皮質萎縮、胼胝體發育不全等⁶⁾。Davidson等人的報告顯示，即使在認知功能正常的X染色體連鎖巨大角膜患者中，腦部MRI也檢測到白質變化，提示CHRDL1相關病變涉及中樞神經系統⁴⁾。

鑑別診斷

巨大角膜最重要的鑑別診斷是先天性青光眼（牛眼）。

所見	Neuhauser症候群	先天性青光眼
眼壓	正常	升高
後彈力層破裂	無	Haab紋
中央角膜厚度	變薄	正常至增厚

Davidson等人指出，B型超音波測量眼軸長度及前房深度是區分巨大角膜（前部巨大眼球症）與先天性青光眼的可靠臨床工具⁴⁾。

先天性青光眼通常表現為流淚、畏光及眼瞼痙攣三聯徵。Neuhauser症候群無此表現。

其他鑑別診斷：

球形角膜（keratoglobus）：角膜瀰漫性突出而無擴大。進行性，可能發生角膜水腫。
Frank-Ter Haar症候群：由SH3PXD2B基因雙等位突變引起的體染色體隱性遺傳疾病。表現為巨大角膜及眼距過寬，但智力障礙發生率低，可與MMR區分。

Q 巨大角膜與先天性青光眼如何區分？

最重要的鑑別點是眼壓。Neuhauser症候群的眼壓正常，而先天性青光眼則升高。此外，有無Descemet膜破裂（Haab紋）、中央角膜厚度（薄 vs 正常至厚）、眼軸長度（正常 vs 延長）以及流淚、畏光、眼瞼痙攣三聯徵的有無有助於鑑別。

5. 標準治療方法

目前尚無針對Neuhauser症候群的根治性治療。管理重點是減輕併發症的負擔。

眼科管理

定期眼科檢查：長期監測青光眼、白內障和晶狀體脫位的發生。
青光眼管理：如果出現與房角異常相關的青光眼，應進行適當治療。
白內障和晶狀體偏位的治療：如果發生，應考慮手術介入。
屈光矯正：角膜通常扁平，但屈光不正的類型因病例而異，需注意。

全身管理

甲狀腺功能低下症：甲狀腺激素補充治療 ^2,6)
難治性癲癇：抗癲癇藥物管理 ^1,6)
反覆感染：與胸壁緊張不良和呼吸機制不良相關，尤其在出生後第一年成為問題。必要時進行免疫學評估 ²⁾

多專業團隊方法

建議MMR患者接受以下多專業團隊的追蹤。

眼科醫師
遺傳學家
整形外科醫師
神經內科醫師
物理治療師/語言治療師

也應向患者及其家屬提供有關罕見疾病資源的資訊，例如臨床試驗和患者支持團體。

Q 眼科方面需要什麼樣的追蹤觀察？

巨大角膜通常是非進行性的，但可能隨時間出現與房角異常相關的青光眼、白內障和晶狀體脫位。需要長期定期進行眼科檢查，尤其是眼壓測量和前段評估非常重要。

6. 病理生理學/詳細發病機制

巨大角膜的發病機制

巨大角膜的原因被認為是胚胎期視杯向前生長延遲。角膜透明，角膜厚度正常，組織學上未見異常。這是一種前段相對於眼球較大的先天異常，也稱為前段巨眼症。

CHRDL1基因與巨大角膜

CHRDL1基因（Xq23）於2012年由Webb等人確定為X連鎖巨大角膜（MGC1）的致病基因⁵⁾。CHRDL1編碼的ventroptin作為骨形態發生蛋白（BMP）拮抗劑，在前段發育中發揮重要作用⁵⁾。2014年，Davidson等人在MMR症候群病例中報告了新的CHRDL1錯義突變，但由於不能解釋眼外症狀，提示可能為雙基因或多基因疾病⁴⁾。

神經學異常的機制

腦影像檢查顯示許多病例有髓鞘形成延遲、大腦皮質萎縮和胼胝體發育不全⁶⁾。推測腦成熟不全是智力障礙和運動遲緩的背景原因^1,2)。

肌張力低下可能是腦性麻痺、痙攣性雙癱和舞蹈手足徐動症樣運動的前兆¹⁾。

預後

Neuhauser症候群的長期轉歸因病例而異。

除智力障礙和運動遲緩外，許多病例還表現為難治性癲癇和不成比例的語言發展遲緩^1,2)。反覆呼吸道感染在出生後第一年尤其成問題²⁾。

在具有數年追蹤數據的病例中，如Margari等人的5年臨床觀察報告所示，畸形特徵和眼科表現從初診時起幾乎保持不變⁶⁾。另一方面，甲狀腺功能減退、高膽固醇血症和骨量減少被報導為一過性^2,6)。

如果沒有水晶體脫位、白內障或隅角異常相關的青光眼，視力通常保持相對良好^2,4)。

參考文獻

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