Синдром Нойхаузера, также называемый синдромом мегалокорнеи-умственной отсталости (MMR), является редким врожденным заболеванием. Впервые описан в 1975 году 1). Основными признаками являются триада: мегалокорнея без повышения внутриглазного давления, умственная отсталость и мышечная гипотония 2). Только мегалокорнея и умственная отсталость были предложены в качестве минимальных диагностических критериев 2,3).
Наследование аутосомно-рецессивное. На сегодняшний день сообщено примерно о 40 случаях 2,4). Большинство из них спорадические, диагностируются в младенчестве или раннем детстве. Нет различий по полу, географической или этнической предрасположенности. В 11% случаев сообщается о кровном родстве родителей 2). Verloes и соавт. указали на возможность выделения как минимум четырех подтипов из-за фенотипической вариабельности 3).
Изолированная мегалокорнея наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, 90% заболевших — мужчины, локус гена находится в Xq23 5). Важно отметить, что тип наследования отличается от мегалокорнеи при синдроме Нойхаузера.
Мегалокорнея — это врожденная аномалия, при которой диаметр роговицы больше нормы. Определяется как горизонтальный диаметр роговицы ≥12 мм у новорожденных и ≥13 мм у взрослых. При синдроме Нойхаузера отсутствует повышение внутриглазного давления, что отличает ее от увеличения роговицы при врожденной глаукоме. Роговица обычно прозрачна и гистологически нормальна.
Симптомы синдрома Нойхаузера разнообразны. Системные симптомы оказывают большее влияние на повседневную жизнь, чем глазные симптомы 2).
Наиболее заметной офтальмологической находкой является мегалокорнеа. Обычно определяется как диаметр роговицы ≥ 12,5 мм (у взрослых ≥ 13 мм) без повышения внутриглазного давления3,5).
Находки переднего отрезка
Мегалокорнеа : диаметр роговицы ≥ 12,5 мм. Двусторонняя, непрогрессирующая, симметричная.
Глубокая передняя камера : характерна для переднего мегалофтальма.
Иридодонез : признак слабости цинновых связок. Может сопровождаться факодонезом.
Тонкая центральная толщина роговицы (ЦТР) : сообщается менее 482 мкм. Диаметр роговицы и ЦТР отрицательно коррелируют (r = -0,77)4).
Другие находки переднего отрезка
Гипоплазия/атрофия радужки : в рамках аномалии развития переднего отрезка.
Переднее эмбриотоксон : аномалия развития периферии роговицы.
Старческая дуга, крокодиловая шагрень : признаки дегенерации роговицы в молодом возрасте.
Веретено Крукенберга : отложение пигмента на задней поверхности роговицы.
Косоглазие и нистагм также описаны при синдроме Нойхаузера.
Тяжесть умственной отсталости значительно варьирует в зависимости от случая. Помимо задержки моторного развития, может наблюдаться непропорционально выраженная задержка речевого развития. В некоторых случаях отмечается рефрактерная эпилепсия, и неврологический прогноз разнообразен. Подробнее см. раздел «Прогноз».
Синдром Нойхаузера наследуется по аутосомно-рецессивному типу1). В 11% описанных случаев отмечается кровное родство родителей2).
В 2014 году в исследовании Davidson et al. была идентифицирована новая миссенс-мутация в гене CHRDL1 у пациентов с диагнозом MMR-синдром4). X-сцепленные мутации CHRDL1 вызывают X-сцепленную мегалокорнеа (MGC1)5), что может объяснять офтальмологический фенотип синдрома Нойхаузера. Однако внеглазные симптомы (умственная отсталость, гипотония и др.) не объясняются только мутацией CHRDL1. Поэтому Davidson et al. предполагают, что «MMR-синдром может быть дигенным или полигенным заболеванием в зависимости от случая»4).
Кодируемый CHRDL1 вентроптин (антагонист BMP) необходим для развития переднего сегмента глаза5). Фенотипическая гетерогенность высока, и Verloes et al. предполагают, что его можно разделить как минимум на четыре подтипа3).
В дополнение к полному офтальмологическому обследованию необходимы следующие измерения:
Рекомендуется неврологическая оценка и оценка развития. При нейровизуализации во многих случаях выявляются задержка миелинизации, атрофия коры головного мозга и агенезия мозолистого тела6). В сообщении Davidson и соавт. у пациентов с X-сцепленной мегалокорнеа при нормальной когнитивной функции на МРТ головного мозга были обнаружены изменения белого вещества, что указывает на вовлечение центральной нервной системы в патологию, связанную с CHRDL14).
Наиболее важным дифференциальным диагнозом мегалокорнеа является врожденная глаукома (буфтальм).
| Признак | Синдром Нойхаузера | Врожденная глаукома |
|---|---|---|
| Внутриглазное давление | Нормальное | Повышенное |
| Разрыв десцеметовой мембраны | Отсутствует | Полосы Хааба |
| Центральная толщина роговицы | Тонкая | Нормальная или утолщенная |
Дэвидсон и др. показали, что измерение длины оси и глубины передней камеры с помощью В-режима ультразвука является надежным клиническим инструментом для дифференциации мегалокорнеи (переднего мегалофтальма) и врожденной глаукомы 4).
Врожденная глаукома обычно проявляется триадой: слезотечение, светобоязнь и блефароспазм. При синдроме Нойхаузера эти симптомы отсутствуют.
Другие дифференциальные диагнозы:
Наиболее важным дифференциальным признаком является внутриглазное давление. При синдроме Нойхаузера внутриглазное давление нормальное, тогда как при врожденной глаукоме оно повышено. Кроме того, для дифференциальной диагностики полезны наличие разрывов десцеметовой мембраны (полосы Хааба), центральная толщина роговицы (тонкая vs нормальная/утолщенная), длина переднезадней оси (нормальная vs удлиненная) и триада слезотечения, светобоязни и блефароспазма.
В настоящее время не существует радикального лечения синдрома Нойхаузера. Ведение направлено на уменьшение бремени осложнений.
Пациентам с MMR рекомендуется наблюдение следующей мультидисциплинарной командой.
Пациентам и их семьям также следует предоставлять информацию о ресурсах, связанных с редкими заболеваниями, таких как клинические исследования и группы поддержки пациентов.
Мегалокорнеа обычно не прогрессирует, но глаукома, связанная с аномалиями угла передней камеры, катаракта и вывих хрусталика могут возникать с течением времени. Необходимо длительное регулярное офтальмологическое обследование. Особенно важны измерение внутриглазного давления и оценка переднего сегмента.
Причиной мегалокорнеа считается задержка переднего роста глазного бокала в эмбриональном периоде. Роговица прозрачна, толщина роговицы нормальная, гистологических отклонений не наблюдается. Это врожденная аномалия, при которой передний сегмент непропорционально велик по отношению к глазному яблоку, также называемая «передним мегалофтальмом».
Ген CHRDL1 (Xq23) был идентифицирован как причинный ген X-сцепленной мегалокорнеа (MGC1) в 2012 году Webb и соавт. 5). Кодируемый CHRDL1 вентроптин играет важную роль в развитии переднего сегмента как антагонист костного морфогенетического белка (BMP) 5). В 2014 году Davidson и соавт. сообщили о новой миссенс-мутации CHRDL1 в случае синдрома MMR, но поскольку она не объясняет экстраокулярные симптомы, была высказана возможность дигенного или полигенного заболевания 4).
При нейровизуализации у многих пациентов выявляются задержка миелинизации, атрофия коры головного мозга и гипоплазия мозолистого тела (hypoplastic corpus callosum) 6). Предполагается, что церебральная гипоматурация (cerebral hypomaturation) лежит в основе умственной отсталости и задержки моторного развития 1,2).
Мышечная гипотония может быть предвестником развития детского церебрального паралича, спастической диплегии и хореоатетоидных движений 1).
Долгосрочный исход синдрома Нойхаузера значительно варьирует в зависимости от случая.
Помимо умственной отсталости и задержки моторного развития, у многих пациентов наблюдаются рефрактерная эпилепсия и непропорциональная задержка речевого развития 1,2). Рецидивирующие респираторные инфекции особенно проблематичны на первом году жизни 2).
У пациентов с данными наблюдения в течение нескольких лет, как в отчете Margari и соавт. о 5-летнем клиническом наблюдении, было показано, что как дисморфические черты, так и офтальмологические находки остаются почти неизменными с момента первого обращения 6). С другой стороны, гипотиреоз, гиперхолестеринемия и остеопения описаны как транзиторные 2,6).
При отсутствии подвывиха хрусталика, катаракты или глаукомы, связанной с аномалиями угла, острота зрения часто остается относительно хорошей 2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
