A síndrome de Neuhauser é uma doença congênita rara também chamada de síndrome da megalocórnea-retardo mental (MMR). Foi relatada pela primeira vez em 1975 1). As principais características são a tríade de megalocórnea sem aumento da pressão intraocular, retardo mental e hipotonia 2). Apenas megalocórnea e retardo mental foram propostos como critérios mínimos para o diagnóstico 2,3).
Segue um padrão de herança autossômica recessiva. Apenas cerca de 40 casos foram relatados até o momento 2,4). A maioria são casos esporádicos, diagnosticados na infância ou primeira infância. Não há diferença entre os sexos e nenhum viés geográfico ou racial. Casamento consanguíneo foi relatado em 11% dos casos 2). Verloes et al. sugeriram a possibilidade de classificação em pelo menos 4 subtipos com base na variação fenotípica 3).
Note-se que a megalocórnea isolada segue herança recessiva ligada ao X, 90% ocorre em homens e o locus do gene causador está em Xq23 5). O padrão de herança difere da megalocórnea na síndrome de Neuhauser.
Megalocórnea é uma anomalia congênita em que o diâmetro da córnea é maior que o normal. É definida como diâmetro corneano horizontal ≥12 mm em recém-nascidos e ≥13 mm em adultos. Na síndrome de Neuhauser, não é acompanhada de aumento da pressão intraocular, ao contrário do aumento da córnea devido ao glaucoma congênito. A córnea é geralmente transparente e não apresenta anormalidades histológicas.
Os sintomas da síndrome de Neuhauser são variados. Os sintomas sistêmicos têm maior impacto na vida diária do que os sintomas oculares 2).
O achado oftalmológico mais marcante é a megalocórnea. Geralmente definida como diâmetro corneano ≥12,5 mm (≥13 mm em adultos) sem aumento da pressão intraocular 3,5).
Achados do Segmento Anterior
Megalocórnea: Diâmetro corneano ≥12,5 mm, bilateral, não progressivo, simétrico.
Câmara anterior profunda: Característica de megaloftalmo anterior.
Iridodonese: Sinal que reflete fragilidade das zônulas, podendo acompanhar-se de lensodonese.
Espessura corneana central (CCT) reduzida: Relatada abaixo de 482 μm. Há correlação negativa entre diâmetro corneano e CCT (r=-0,77) 4).
Outros Achados do Segmento Anterior
Hipoplasia ou atrofia da íris: Parte da anomalia do desenvolvimento do segmento anterior.
Embriotoxon anterior: Achado de anomalia do desenvolvimento periférico da córnea.
Arco senil, crocodile shagreen: Achados degenerativos da córnea que aparecem em idade jovem.
Fuso de Krukenberg: Depósito de pigmento na superfície posterior da córnea.
Estrabismo e nistagmo também foram relatados na síndrome de Neuhauser.
A gravidade da deficiência intelectual varia amplamente entre os casos. Além do atraso motor, o atraso no desenvolvimento da linguagem pode ser desproporcionalmente proeminente. Alguns casos apresentam epilepsia refratária, e o prognóstico neurológico é variado. Consulte a seção «Prognóstico» para detalhes.
A síndrome de Neuhauser segue um padrão de herança autossômica recessiva 1). Casamento consanguíneo é relatado em 11% dos casos 2).
Em 2014, um estudo de Davidson et al. identificou uma nova mutação missense no gene CHRDL1 em pacientes diagnosticados com síndrome MMR 4). Mutações ligadas ao X no CHRDL1 causam megalocórnea ligada ao X (MGC1) 5), o que pode explicar o fenótipo oftalmológico da síndrome de Neuhauser. No entanto, sintomas extraoculares (deficiência intelectual, hipotonia, etc.) não podem ser explicados apenas por mutações no CHRDL1, então Davidson et al. sugeriram que «a síndrome MMR pode ser uma doença digênica ou poligênica em alguns casos» 4).
A ventroptina (antagonista de BMP) codificada pelo CHRDL1 demonstrou ser essencial para o desenvolvimento do segmento anterior do olho 5). A heterogeneidade fenotípica é alta, e Verloes et al. afirmaram que pode ser classificada em pelo menos 4 subtipos 3).
Além do exame oftalmológico completo, são necessárias as seguintes medições:
Recomenda-se avaliação neurológica e de desenvolvimento. Em exames de imagem cerebral, muitos casos mostram atraso na mielinização, atrofia cortical cerebral, agenesia do corpo caloso, etc. 6). No relato de Davidson et al., em pacientes com megalocórnea ligada ao X com função cognitiva normal, a ressonância magnética cerebral detectou alterações na substância branca, sugerindo envolvimento do sistema nervoso central em condições relacionadas ao CHRDL1 4).
O mais importante no diagnóstico diferencial da megalocórnea é o glaucoma congênito (buftalmia).
| Achado | Síndrome de Neuhauser | Glaucoma Congênito |
|---|---|---|
| Pressão intraocular | Normal | Elevada |
| Ruptura da membrana de Descemet | Ausente | Estrias de Haab |
| Espessura corneana central | Fina | Normal a espessa |
Davidson et al. demonstraram que a medição do comprimento axial e da profundidade da câmara anterior por ultrassonografia modo-B é uma ferramenta clínica confiável para diferenciar megalocórnea (megaloftalmo anterior) de glaucoma congênito4).
O glaucoma congênito geralmente apresenta a tríade: lacrimejamento, fotofobia e blefaroespasmo. A síndrome de Neuhauser não apresenta esses sintomas.
Outros diagnósticos diferenciais:
O ponto de diferenciação mais importante é a pressão intraocular. Na síndrome de Neuhauser, a pressão intraocular é normal, enquanto no glaucoma congênito está elevada. Além disso, a presença de ruptura da membrana de Descemet (estrias de Haab), espessura corneana central (fina vs normal-espessa), comprimento axial ocular (normal vs alongado) e a tríade de lacrimejamento, fotofobia e blefaroespasmo são úteis no diagnóstico diferencial.
Atualmente não existe tratamento curativo para a síndrome de Neuhauser. O manejo é focado na redução da carga das complicações.
Pacientes com MMR são recomendados a receber acompanhamento por uma equipe multidisciplinar composta por:
Pacientes e suas famílias também recebem informações sobre recursos relacionados a doenças raras, como ensaios clínicos e grupos de apoio ao paciente.
A megalocórnea geralmente não é progressiva, mas glaucoma associado a anormalidades do ângulo, catarata e luxação do cristalino podem ocorrer ao longo dos anos. Exames oftalmológicos regulares de longo prazo são necessários. A medição da pressão intraocular e a avaliação do segmento anterior são particularmente importantes.
Acredita-se que a causa da megalocórnea seja um atraso no crescimento anterior do cálice óptico durante o período embrionário. A córnea é transparente, a espessura corneana é normal e não há anormalidades histológicas. É uma anomalia congênita em que a proporção do segmento anterior é grande em relação ao globo ocular, também chamada de “megaloftalmo anterior”.
O gene CHRDL1 (Xq23) foi identificado como o gene causador da megalocórnea ligada ao X (MGC1) em 2012 por Webb et al. 5). A ventroptina codificada pelo CHRDL1 desempenha um papel essencial no desenvolvimento do segmento anterior como antagonista da proteína morfogenética óssea (BMP) 5). Em 2014, Davidson et al. relataram uma nova mutação missense no CHRDL1 em casos da síndrome MMR, mas como não conseguia explicar os sintomas extraoculares, a possibilidade de doença digênica ou poligênica foi sugerida 4).
Em exames de imagem cerebral, muitos casos mostram atraso na mielinização, atrofia do córtex cerebral e hipoplasia do corpo caloso (hypoplastic corpus callosum)6). Acredita-se que a hipomaturação cerebral (cerebral hypomaturation) esteja por trás da deficiência intelectual e do atraso motor1,2).
A hipotonia pode ser um precursor do desenvolvimento de paralisia cerebral, diplegia espástica e movimentos coreoatetoides1).
Os resultados a longo prazo da síndrome de Neuhauser variam amplamente entre os casos.
Além da deficiência intelectual e atraso motor, muitos casos apresentam epilepsia refratária e atraso desproporcional no desenvolvimento da linguagem1,2). Infecções respiratórias recorrentes são um problema especialmente no primeiro ano de vida2).
Em casos com dados de acompanhamento de vários anos, como no relato de observação clínica de 5 anos de Margari et al., tanto as características dismórficas quanto os achados oftalmológicos mostram pouca mudança desde a primeira consulta6). Por outro lado, hipotireoidismo, hipercolesterolemia e osteopenia são relatados como transitórios2,6).
Na ausência de ectopia lentis, catarata ou glaucoma associado a anomalias angulares, a acuidade visual frequentemente permanece relativamente boa2,4).
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