Le syndrome de Neuhauser, également appelé syndrome de mégalocornée-déficience intellectuelle (MMR), est une maladie congénitale rare. Il a été décrit pour la première fois en 1975 1). Les principales caractéristiques sont la triade : mégalocornée sans augmentation de la pression intraoculaire, déficience intellectuelle et hypotonie 2). La présence de seulement la mégalocornée et la déficience intellectuelle a été proposée comme critère diagnostique minimal 2,3).
La transmission est autosomique récessive. Environ 40 cas ont été rapportés à ce jour 2,4). La plupart sont sporadiques et diagnostiqués pendant la petite enfance ou l’enfance. Il n’y a pas de prédominance de sexe ni de répartition géographique ou ethnique particulière. Une consanguinité parentale est rapportée dans 11 % des cas 2). Verloes et al. ont suggéré qu’au moins quatre sous-types pourraient être distingués en raison de la variabilité phénotypique 3).
La mégalocornée isolée est liée à l’X récessif, touchant 90 % d’hommes, et le locus du gène est en Xq23 5). Il est important de noter que le mode de transmission est différent de celui de la mégalocornée du syndrome de Neuhauser.
La mégalocornée est une anomalie congénitale où le diamètre de la cornée est plus grand que la normale. Elle est définie par un diamètre cornéen horizontal ≥ 12 mm chez le nouveau-né et ≥ 13 mm chez l’adulte. Dans le syndrome de Neuhauser, l’absence d’augmentation de la pression intraoculaire la distingue de l’élargissement cornéen dû au glaucome congénital. La cornée est généralement transparente et histologiquement normale.
Les symptômes du syndrome de Neuhauser sont variés. Les symptômes systémiques ont un impact plus important sur la vie quotidienne que les symptômes oculaires 2).
Le signe ophtalmologique le plus marquant est la mégalocornée. Elle est généralement définie par un diamètre cornéen ≥ 12,5 mm (≥ 13 mm chez l’adulte) sans augmentation de la pression intraoculaire3,5).
Signes du segment antérieur
Mégalocornée : diamètre cornéen ≥ 12,5 mm. Bilatérale, non progressive, symétrique.
Chambre antérieure profonde : caractéristique de la mégalophtalmie antérieure.
Iridodonésis : reflet d’une fragilité des zonules. Peut s’accompagner de phacodonésie.
Épaisseur cornéenne centrale (ECC) fine : rapportée à moins de 482 μm. Le diamètre cornéen et l’ECC sont corrélés négativement (r = -0,77)4).
Autres signes du segment antérieur
Hypoplasie ou atrophie de l’iris : dans le cadre d’une anomalie du développement du segment antérieur.
Anneau embryonnaire antérieur : anomalie du développement de la périphérie cornéenne.
Arc sénile, crocodile shagreen : signes de dégénérescence cornéenne apparaissant jeunes.
Fuseau de Krukenberg : dépôt pigmentaire sur la face postérieure de la cornée.
Le strabisme et le nystagmus ont également été rapportés dans le syndrome de Neuhauser.
La sévérité de la déficience intellectuelle varie considérablement selon les cas. En plus du retard moteur, un retard de développement du langage peut être disproportionnellement marqué. Certains cas présentent une épilepsie réfractaire, et le pronostic neurologique est variable. Voir la section « Pronostic » pour plus de détails.
Le syndrome de Neuhauser suit un mode de transmission autosomique récessif1). Une consanguinité parentale est rapportée dans 11 % des cas2).
En 2014, une étude de Davidson et al. a identifié une nouvelle mutation faux-sens dans le gène CHRDL1 chez des patients diagnostiqués avec le syndrome MMR4). Les mutations liées à l’X de CHRDL1 sont responsables de la mégalocornée liée à l’X (MGC1)5), ce qui pourrait expliquer le phénotype ophtalmologique du syndrome de Neuhauser. Cependant, les symptômes extra-oculaires (déficience intellectuelle, hypotonie, etc.) ne peuvent être expliqués par la seule mutation de CHRDL1. Davidson et al. suggèrent donc que « le syndrome MMR pourrait être une maladie digénique ou polygénique selon les cas »4).
La ventroptine (antagoniste de BMP) codée par CHRDL1 est essentielle au développement du segment antérieur de l’œil5). L’hétérogénéité phénotypique est élevée, et Verloes et al. suggèrent qu’il pourrait être classé en au moins quatre sous-types3).
En plus d’un examen ophtalmologique complet, les mesures suivantes sont nécessaires :
Une évaluation neurologique et développementale est recommandée. L’imagerie cérébrale montre dans de nombreux cas un retard de myélinisation, une atrophie corticale cérébrale et une agénésie du corps calleux6). Dans le rapport de Davidson et al., des modifications de la substance blanche ont été détectées à l’IRM cérébrale chez des patients atteints de mégalocornée liée à l’X avec une fonction cognitive normale, suggérant une implication du système nerveux central dans la pathologie liée à CHRDL14).
Le diagnostic différentiel le plus important de la mégalocornée est le glaucome congénital (buphtalmie).
| Signe | Syndrome de Neuhauser | Glaucome congénital |
|---|---|---|
| Pression intraoculaire | Normale | Élevée |
| Rupture de la membrane de Descemet | Absente | Stries de Haab |
| Épaisseur cornéenne centrale | Mince | Normale à épaisse |
Davidson et al. ont montré que la mesure de la longueur axiale et de la profondeur de la chambre antérieure par échographie en mode B est un outil clinique fiable pour distinguer la mégalocornée (mégalophtalmie antérieure) du glaucome congénital 4).
Le glaucome congénital se présente généralement avec la triade de larmoiement, photophobie et blépharospasme. Le syndrome de Neuhauser ne présente pas ces symptômes.
Autres diagnostics différentiels :
Le point de différenciation le plus important est la pression intraoculaire. Dans le syndrome de Neuhauser, la pression intraoculaire est normale, tandis qu’elle est élevée dans le glaucome congénital. De plus, la présence de ruptures de la membrane de Descemet (stries de Haab), l’épaisseur cornéenne centrale (mince vs normale à épaisse), la longueur axiale (normale vs allongée), et la triade larmoiement, photophobie, blépharospasme sont utiles pour le diagnostic différentiel.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour le syndrome de Neuhauser. La prise en charge se concentre sur la réduction de la charge liée aux complications.
Un suivi par une équipe pluridisciplinaire est recommandé pour les patients atteints de MMR.
Les patients et leurs familles doivent également être informés des ressources disponibles pour les maladies rares, telles que les essais cliniques et les groupes de soutien aux patients.
La mégalocornée est généralement non progressive, mais un glaucome associé à des anomalies de l’angle, une cataracte et une luxation du cristallin peuvent survenir avec l’âge. Un examen ophtalmologique régulier à long terme est nécessaire. La mesure de la pression intraoculaire et l’évaluation du segment antérieur sont particulièrement importantes.
La cause de la mégalocornée serait un retard de croissance antérieure de la cupule optique pendant la période embryonnaire. La cornée est transparente, son épaisseur est normale et aucun examen histologique anormal n’est observé. Il s’agit d’une anomalie congénitale dans laquelle le segment antérieur est disproportionné par rapport au globe oculaire, également appelée « mégalophtalmie antérieure ».
Le gène CHRDL1 (Xq23) a été identifié comme le gène responsable de la mégalocornée liée à l’X (MGC1) par Webb et al. en 2012 5). La ventroptine codée par CHRDL1 joue un rôle essentiel dans le développement du segment antérieur en tant qu’antagoniste de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) 5). En 2014, Davidson et al. ont rapporté une nouvelle mutation faux-sens de CHRDL1 dans un cas de syndrome MMR, mais comme elle n’explique pas les symptômes extra-oculaires, la possibilité d’une maladie digénique ou polygénique a été suggérée 4).
L’imagerie cérébrale montre dans de nombreux cas un retard de myélinisation, une atrophie corticale cérébrale et un corps calleux hypoplasique (hypoplastic corpus callosum) 6). On suppose qu’une hypomaturation cérébrale (cerebral hypomaturation) est à l’origine des déficiences intellectuelles et des retards moteurs 1,2).
L’hypotonie musculaire peut être un précurseur de la paralysie cérébrale, de la diplégie spastique et des mouvements choréo-athétosiques 1).
Le pronostic à long terme du syndrome de Neuhauser varie considérablement selon les cas.
En plus des déficiences intellectuelles et des retards moteurs, de nombreux cas présentent une épilepsie réfractaire et un retard disproportionné du développement du langage 1,2). Les infections respiratoires récurrentes sont particulièrement problématiques au cours de la première année de vie 2).
Dans les cas disposant de données de suivi sur plusieurs années, comme le rapport d’observation clinique de Margari sur 5 ans, il a été montré que les caractéristiques dysmorphiques et les résultats ophtalmologiques restent presque inchangés depuis la première consultation 6). En revanche, l’hypothyroïdie, l’hypercholestérolémie et l’ostéopénie sont rapportées comme transitoires 2,6).
En l’absence de luxation du cristallin, de cataracte ou de glaucome associé à des anomalies de l’angle, l’acuité visuelle reste souvent relativement bonne 2,4).
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