노이하우저 증후군(거대각막-지적장애 증후군)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 노이하우저 증후군은 거대각막, 지적 장애, 근긴장저하를 삼징으로 하는 드문 상염색체 열성 유전 질환입니다.
• 1975년에 처음 보고되었으며, 현재까지 약 40예가 보고되었습니다.
• 안압 상승을 동반하지 않는 각막 직경 12.5mm 이상의 거대각막이 가장 두드러진 안과적 소견입니다.
• 임상적으로 가장 중요한 감별 진단은 선천성 녹내장(우안)입니다
• 일부 증례에서 CHRDL1 유전자 변이가 확인되었으나, 모든 증례를 설명하는 유전적 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다
• 근치적 치료법은 없으며, 합병증 관리를 중심으로 한 다학제 팀의 추적 관찰이 필요합니다

1. Neuhauser 증후군이란?

Neuhauser 증후군은 거대각막-지적 장애(MMR) 증후군이라고도 불리는 드문 선천성 질환입니다. 1975년에 처음 보고되었습니다¹⁾. 주요 특징은 안압 상승을 동반하지 않는 거대각막, 지적 장애, 및 근긴장 저하(저긴장증)의 세 가지 징후입니다²⁾. 거대각막과 지적 장애 두 가지만으로도 최소 진단 기준으로 제안되었습니다^2,3).

상염색체 열성 유전 형태를 취합니다. 지금까지 보고된 증례는 약 40예에 불과합니다^2,4). 대부분이 산발성이며, 영아기 또는 유아기에 진단됩니다. 성별 차이는 없으며, 지리적·인종적 편향도 없습니다. 증례의 11%에서 근친혼이 보고되었습니다²⁾. Verloes 등은 표현형의 변이로부터 적어도 4개의 아형으로 분류될 가능성을 지적했습니다³⁾.

참고로, 단순성 거대각막(isolated megalocornea)은 X-연관 열성 유전으로 90%가 남성에서 발병하며, 원인 유전자 좌위는 Xq23에 있습니다⁵⁾. Neuhauser 증후군의 거대각막과 유전 형태가 다르다는 점에 주의해야 합니다.

Q 거대각막이란 구체적으로 어떤 상태인가요?

A

거대각막은 각막 직경이 정상보다 큰 선천성 이상입니다. 신생아에서 각막 가로 직경 12mm 이상, 성인에서 13mm 이상으로 정의됩니다. Neuhauser 증후군에서는 안압 상승을 동반하지 않는 점이 선천성 녹내장에 의한 각막 확대와 다릅니다. 각막은 일반적으로 투명하며, 조직학적으로도 이상이 없습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

Neuhauser 증후군의 증상은 다양합니다. 안구 증상보다 전신 증상이 생활에 미치는 영향이 더 큽니다²⁾.

• 발달 지연: 지적 장애의 정도는 증례에 따라 다양합니다. 운동 발달 지연을 높은 비율로 동반합니다^1,2)
• 근긴장 저하: 보고된 증례의 68%에서 인정됩니다. 영아기부터 명확해지는 경우가 많습니다²⁾
• 언어 발달 지연: 지적 장애·운동 지연에 비해 불균형적으로 현저한 경우가 있습니다²⁾
• 간질 : 난치성일 수 있으며 관리가 어려울 수 있음^1,6)
• 반복성 호흡기 감염 : 흉벽 긴장 불량 및 호흡 메커니즘 불량이 원인 중 하나임. 특히 생후 1년에 흔함²⁾

임상 소견

안과적 소견

가장 두드러진 안과적 소견은 거대각막입니다. 일반적으로 안압 상승을 동반하지 않는 각막 직경 12.5mm 이상(성인에서는 13mm 이상)으로 정의됩니다^3,5).

전안부 소견

거대각막 : 각막 직경 12.5mm 이상. 양안성, 비진행성, 좌우 대칭.

깊은 전방 : 전안부 거대안구증의 특징.

홍채 진탕 : 섬모체 소대 취약을 반영하는 소견. 수정체 진탕도 동반될 수 있음.

중심 각막 두께 얇음 : 482μm 이하라는 보고가 있음. 각막 직경과 중심 각막 두께는 음의 상관관계(r=-0.77)를 보임⁴⁾.

기타 전안부 소견

홍채 형성 부전/위축 : 전안부 발달 이상의 일환.

전방 태생환 : 각막 주변부 발달 이상 소견.

노인환/악어 피부 모양 : 각막 변성 소견을 젊은 나이에 나타냄.

크루켄베르크 방추 : 각막 후면의 색소 침착.

Neuhauser 증후군에서 사시와 안진도 보고되었습니다.

두개안면 및 전신 소견

• 두개안면 이상: 전두골 돌출, 내안각 주름, 눈꺼풀틈새 하향, 귀 기형, 소악증/후악증, 높은 구개, 납작한 콧등, 안와간 거리 이개⁷⁾
• 골관절 이상: 척추후측만증, 관절 과운동성, 가늘고 긴 손가락^1,2)
• 뇌 이상: 대뇌피질 위축, 뇌량 형성부전⁶⁾
• 기타: 갑상선기능저하증, 골다공증, 고콜레스테롤혈증, 감각신경성 난청 (모두 드묾)²⁾

Q Neuhauser 증후군의 지적 장애는 어느 정도인가요?

A

지적 장애의 중증도는 증례에 따라 크게 다릅니다. 운동 지연 외에도 언어 발달 지연이 불균형적으로 두드러질 수 있습니다. 난치성 간질을 동반하는 증례도 있으며, 신경학적 예후는 다양합니다. 자세한 내용은 “예후” 항목을 참조하십시오.

3. 원인 및 위험 요인

Neuhauser 증후군은 상염색체 열성 유전 형태를 취합니다¹⁾. 보고된 증례의 11%에서 근친혼이 확인됩니다²⁾.

유전적 배경

2014년 Davidson 등의 연구에서 MMR 증후군으로 진단된 환자에서 CHRDL1 유전자의 새로운 미스센스 돌연변이가 확인되었습니다⁴⁾. CHRDL1의 X-연관 돌연변이는 X-연관 거대각막(MGC1)의 원인이며⁵⁾, Neuhauser 증후군의 안과적 표현형을 설명할 수 있습니다. 그러나 안외 증상(지적 장애, 근긴장저하 등)은 CHRDL1 돌연변이만으로 설명되지 않으므로, Davidson 등은 “MMR 증후군은 일부 증례에서 이유전자성 또는 다유전자성 질환일 가능성이 있다”고 지적했습니다⁴⁾.

CHRDL1이 코딩하는 ventroptin(BMP 길항제)은 전안부 발달에 필수적인 것으로 나타났습니다⁵⁾. 표현형의 이질성이 높아 Verloes 등은 적어도 4가지 아형으로 분류할 수 있다고 제안했습니다³⁾.

유전 상담에 관하여

Neuhauser 증후군은 상염색체 열성 유전 형태를 취하므로, 부모가 모두 보인자인 경우 다음 자녀의 발병 위험은 25%입니다. 가족에게 유전 상담을 제공하는 것이 권장됩니다. 근친혼이 위험 요인으로 알려져 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

안과 검사

완전한 안과 검사에 더하여 다음 측정이 필요합니다.

• 각막 직경 측정: 거대각막 확인. 12.5mm 이상이면 거대각막을 의심합니다.
• 중심 각막 두께(CCT): 얇아짐 확인. 선천녹내장과의 감별에 유용합니다.
• 안압(IOP): 정상이 Neuhauser 증후군의 특징입니다.
• 안축장 길이 측정: 정상임을 확인. 선천녹내장에서는 연장됩니다.
• 전방각경 검사: 전방각 이상 유무 평가.
• 굴절 검사: 거대각막에서는 각막이 편평한 경우가 많지만, 원시와 근시 모두 가능합니다.

전신 평가

신경학적 평가 및 발달 평가가 권장됩니다. 뇌 영상 검사에서 많은 증례에서 수초 형성 지연, 대뇌 피질 위축, 뇌량 형성 부전 등이 관찰됩니다⁶⁾. Davidson 등의 보고에 따르면, X-연관 거대각막 환자에서 인지 기능이 정상임에도 뇌 MRI에서 백질 변화가 검출되어 CHRDL1 관련 병태에서 중추 신경계 관여가 시사됩니다⁴⁾.

감별 진단

거대각막의 감별에서 가장 중요한 것은 선천녹내장(소안)입니다.

소견	Neuhauser 증후군	선천녹내장
안압	정상	상승
데스메막 파열	없음	Haab 선조
중심각막두께	얇음	정상~두꺼움

Davidson 등은 B-모드 초음파 검사를 통한 안축장 및 전방 깊이 측정이 거대각막(전안부 거대안구증)과 선천녹내장을 감별하는 신뢰할 수 있는 임상 도구임을 보여주었습니다⁴⁾.

선천녹내장은 일반적으로 유루, 눈부심, 안검경련의 삼징을 나타냅니다. Neuhauser 증후군에서는 이러한 증상이 나타나지 않습니다.

기타 감별 질환:

• 구형각막(keratoglobus): 각막 확대 없이 미만성으로 돌출됩니다. 진행성이며 각막 부종이 발생할 수 있습니다.
• Frank-Ter Haar 증후군: SH3PXD2B 유전자의 양쪽 대립유전자 돌연변이에 의한 상염색체 열성 질환입니다. 거대각막과 안와간 거리 증가를 보이나 지적 장애 발생률이 낮아 MMR과 구별됩니다.

Q 거대각막과 선천녹내장은 어떻게 구별하나요?

A

가장 중요한 감별점은 안압입니다. Neuhauser 증후군에서는 안압이 정상인 반면, 선천성 녹내장에서는 상승합니다. 또한, 데스메막 파열(Haab’s striae)의 유무, 중심각막두께(얇음 vs 정상~두꺼움), 안축장 길이(정상 vs 연장), 그리고 유루, 눈부심, 안검경련의 삼징의 유무가 감별에 유용합니다.

5. 표준 치료법

Neuhauser 증후군에 대한 근치적 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 관리는 합병증으로 인한 부담을 줄이는 데 중점을 둡니다.

안과적 관리

• 정기적인 안과 검사: 녹내장, 백내장, 수정체 탈구의 발생을 장기적으로 모니터링합니다.
• 녹내장 관리: 전방각 이상과 관련된 녹내장이 발생한 경우 적절한 치료를 시행합니다.
• 백내장 및 수정체 편위 치료: 발생 시 수술적 개입을 고려합니다.
• 굴절 교정: 각막은 편평한 경우가 많지만, 굴절 이상의 종류는 증례에 따라 다르므로 주의가 필요합니다.

전신 관리

• 갑상선 기능 저하증: 갑상선 호르몬 보충 요법 ^2,6)
• 난치성 간질: 항간질제를 통한 관리 ^1,6)
• 반복성 감염: 흉벽 긴장 불량 및 호흡 메커니즘 불량과 관련되어 특히 생후 1년 동안 문제가 됩니다. 필요에 따라 면역학적 평가를 시행합니다 ²⁾

다학제 팀 접근법

MMR 환자는 다음 다학제 팀에 의한 추적 관찰이 권장됩니다.

• 안과 의사
• 유전학자
• 정형외과 의사
• 신경과 의사
• 물리치료사/언어치료사

환자와 그 가족에게는 임상시험 및 환자 지원 단체 등 희귀 질환 관련 자원에 대한 정보도 제공해야 합니다.

장기 추적 관찰의 중요성

거대각막 자체는 비진행성이지만, 녹내장, 백내장, 수정체 탈구가 시간이 지남에 따라 발생할 수 있습니다. 정기적인 안과 검진을 계속하십시오. 전신 합병증에 대해서도 각 전문과에서 지속적인 추적 관찰이 필요합니다.

Q 안과적으로 어떤 경과 관찰이 필요한가요?

A

거대각막은 일반적으로 비진행성이지만, 전방각 이상과 관련된 녹내장, 백내장, 수정체 탈구가 시간이 지남에 따라 발생할 수 있습니다. 장기적인 정기 안과 검사가 필요합니다. 특히 안압 측정과 전안부 평가가 중요합니다.

6. 병태생리학/상세 발병 기전

거대각막의 발병 기전

거대각막의 원인은 태생기 동안 시포(optic cup)의 전방 성장 지연으로 생각됩니다. 각막은 투명하고 각막 두께는 정상이며 조직학적 이상도 관찰되지 않습니다. 안구에 비해 전안부가 큰 선천성 기형으로, ‘전안부 거대안구증(anterior megalophthalmos)‘이라고도 불립니다.

CHRDL1 유전자와 거대각막

CHRDL1 유전자(Xq23)는 2012년 Webb 등에 의해 X-연관 거대각막(MGC1)의 원인 유전자로 확인되었습니다⁵⁾. CHRDL1이 코딩하는 ventroptin은 골형성 단백질(BMP) 길항제로서 전안부 발달에 필수적인 역할을 합니다⁵⁾. 2014년 Davidson 등은 MMR 증후군 사례에서 새로운 CHRDL1 미스센스 돌연변이를 보고했지만, 안구 외 증상을 설명할 수 없어 이유전자성 또는 다유전자성 질환의 가능성이 제기되었습니다⁴⁾.

신경학적 이상의 기전

뇌 영상 검사에서 많은 증례에서 수초 형성 지연, 대뇌 피질 위축, 뇌량 형성 부전이 관찰됩니다⁶⁾. 뇌 성숙 부전이 지적 장애와 운동 지연의 배경에 있는 것으로 추정됩니다^1,2).

근긴장 저하는 뇌성마비, 경직성 양마비, 무도병-무정위운동양 운동의 전조가 될 수 있습니다¹⁾.

예후

Neuhauser 증후군의 장기적 결과는 증례에 따라 크게 다릅니다.

지적 장애와 운동 지연에 더하여, 많은 증례에서 난치성 간질과 불균형한 언어 발달 지연을 보입니다^1,2). 반복성 호흡기 감염은 특히 생후 1년에 문제가 됩니다²⁾.

수년간의 추적 관찰 데이터가 있는 증례에서는 Margari 등의 5년 임상 경과 관찰 보고에서와 같이, 기형 특징과 안과 소견 모두 초진 시점에서 거의 변화하지 않는 것으로 나타났습니다⁶⁾. 한편, 갑상선 기능 저하증, 고콜레스테롤혈증, 골감소증은 일시적인 것으로 보고되었습니다^2,6).

수정체 탈구, 백내장, 전방각 이상에 동반된 녹내장이 없다면 시력은 비교적 양호하게 유지되는 경우가 많습니다^2,4).

참고문헌

1. Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.

2. Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.

3. Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.

4. Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.

5. Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.

6. Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.

7. Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.