Hội chứng Neuhauser là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp, còn được gọi là hội chứng giác mạc to-chậm phát triển tâm thần (MMR). Lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1975 1). Các đặc điểm chính là bộ ba: giác mạc to không kèm tăng nhãn áp, chậm phát triển tâm thần và giảm trương lực cơ 2). Chỉ có giác mạc to và chậm phát triển tâm thần đã được đề xuất làm tiêu chuẩn tối thiểu để chẩn đoán 2,3).
Di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường. Cho đến nay chỉ có khoảng 40 ca được báo cáo 2,4). Hầu hết là các ca lẻ tẻ, được chẩn đoán ở giai đoạn sơ sinh hoặc trẻ nhỏ. Không có khác biệt về giới tính, và không có thiên vị địa lý hoặc chủng tộc. Hôn nhân cận huyết được báo cáo ở 11% số ca 2). Verloes và cộng sự đã chỉ ra khả năng phân loại thành ít nhất 4 phân nhóm dựa trên sự khác biệt về kiểu hình 3).
Cần lưu ý rằng giác mạc to đơn thuần di truyền theo kiểu lặn liên kết X, 90% xảy ra ở nam giới, và locus gen gây bệnh nằm ở Xq23 5). Kiểu di truyền này khác với giác mạc to trong hội chứng Neuhauser.
Giác mạc to là một dị tật bẩm sinh trong đó đường kính giác mạc lớn hơn bình thường. Được định nghĩa là đường kính ngang giác mạc ≥12 mm ở trẻ sơ sinh và ≥13 mm ở người lớn. Trong hội chứng Neuhauser, không kèm tăng nhãn áp, khác với sự to giác mạc do glôcôm bẩm sinh. Giác mạc thường trong suốt và không có bất thường về mô học.
Các triệu chứng của hội chứng Neuhauser rất đa dạng. Các triệu chứng toàn thân có ảnh hưởng lớn hơn đến cuộc sống hàng ngày so với các triệu chứng về mắt 2).
Dấu hiệu nhãn khoa nổi bật nhất là giác mạc to. Thường được định nghĩa là đường kính giác mạc ≥12,5 mm (≥13 mm ở người lớn) mà không kèm tăng nhãn áp 3,5).
Dấu hiệu đoạn trước
Giác mạc to: Đường kính giác mạc ≥12,5 mm, hai bên, không tiến triển, đối xứng.
Tiền phòng sâu: Đặc điểm của mắt to đoạn trước (anterior megalophthalmos).
Rung mống mắt: Dấu hiệu phản ánh dây chằng Zinn yếu, có thể kèm rung thể thủy tinh.
Độ dày giác mạc trung tâm (CCT) mỏng: Được báo cáo dưới 482 μm. Có tương quan nghịch giữa đường kính giác mạc và CCT (r=-0,77) 4).
Các dấu hiệu đoạn trước khác
Bất sản hoặc teo mống mắt: Một phần của bất thường phát triển đoạn trước.
Vòng phôi trước: Dấu hiệu bất thường phát triển vùng rìa giác mạc.
Vòng già, da cá sấu (crocodile shagreen): Dấu hiệu thoái hóa giác mạc xuất hiện ở tuổi trẻ.
Hình thoi Krukenberg: Lắng đọng sắc tố ở mặt sau giác mạc.
Lác và rung giật nhãn cầu cũng đã được báo cáo trong hội chứng Neuhauser.
Mức độ nghiêm trọng của khuyết tật trí tuệ rất khác nhau giữa các trường hợp. Ngoài chậm phát triển vận động, chậm phát triển ngôn ngữ có thể nổi bật một cách không cân xứng. Một số trường hợp có động kinh kháng trị, và tiên lượng thần kinh rất đa dạng. Xem phần «Tiên lượng» để biết chi tiết.
Hội chứng Neuhauser di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường 1). Hôn nhân cận huyết được báo cáo trong 11% trường hợp 2).
Năm 2014, nghiên cứu của Davidson và cộng sự đã xác định một đột biến sai nghĩa mới trên gen CHRDL1 ở bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng MMR 4). Các đột biến liên kết X trên CHRDL1 gây ra chứng giác mạc to liên kết X (MGC1) 5), có thể giải thích kiểu hình nhãn khoa của hội chứng Neuhauser. Tuy nhiên, các triệu chứng ngoài mắt (khuyết tật trí tuệ, giảm trương lực cơ, v.v.) không thể giải thích chỉ bằng đột biến CHRDL1, vì vậy Davidson và cộng sự đã chỉ ra rằng «hội chứng MMR có thể là bệnh di truyền hai gen hoặc đa gen trong một số trường hợp» 4).
Ventroptin (chất đối kháng BMP) do CHRDL1 mã hóa đã được chứng minh là cần thiết cho sự phát triển của đoạn trước mắt 5). Tính không đồng nhất về kiểu hình cao, và Verloes và cộng sự cho rằng có thể phân loại thành ít nhất 4 phân nhóm 3).
Ngoài khám mắt toàn diện, cần thực hiện các đo lường sau:
Khuyến cáo đánh giá thần kinh và phát triển. Trên hình ảnh não, nhiều trường hợp cho thấy chậm myelin hóa, teo vỏ não, bất sản thể chai, v.v. 6). Trong báo cáo của Davidson và cộng sự, ở bệnh nhân giác mạc to liên kết X với chức năng nhận thức bình thường, MRI não phát hiện thay đổi chất trắng, gợi ý sự liên quan của hệ thần kinh trung ương trong các bệnh lý liên quan đến CHRDL1 4).
Điều quan trọng nhất trong chẩn đoán phân biệt giác mạc to là glôcôm bẩm sinh (mắt bò).
| Dấu hiệu | Hội chứng Neuhauser | Glôcôm bẩm sinh |
|---|---|---|
| Nhãn áp | Bình thường | Tăng |
| Rách màng Descemet | Không | Vân Haab |
| Độ dày giác mạc trung tâm | Mỏng | Bình thường đến dày |
Davidson và cộng sự đã chỉ ra rằng đo chiều dài trục và độ sâu tiền phòng bằng siêu âm chế độ B là công cụ lâm sàng đáng tin cậy để phân biệt giác mạc to (mắt to trước) với glôcôm bẩm sinh4).
Glôcôm bẩm sinh thường có bộ ba: chảy nước mắt, sợ ánh sáng và co thắt mi. Hội chứng Neuhauser không có các triệu chứng này.
Các chẩn đoán phân biệt khác:
Điểm phân biệt quan trọng nhất là nhãn áp. Trong hội chứng Neuhauser, nhãn áp bình thường, trong khi ở glôcôm bẩm sinh, nhãn áp tăng. Ngoài ra, sự hiện diện của vỡ màng Descemet (vân Haab), độ dày giác mạc trung tâm (mỏng so với bình thường-dày), chiều dài trục nhãn cầu (bình thường so với dài), và bộ ba chảy nước mắt, sợ ánh sáng, co thắt mi mắt rất hữu ích trong chẩn đoán phân biệt.
Hiện tại không có phương pháp điều trị triệt để cho hội chứng Neuhauser. Quản lý tập trung vào giảm gánh nặng của các biến chứng.
Bệnh nhân MMR được khuyến nghị theo dõi bởi nhóm đa chuyên khoa bao gồm:
Bệnh nhân và gia đình cũng được cung cấp thông tin về các nguồn lực liên quan đến bệnh hiếm, chẳng hạn như thử nghiệm lâm sàng và nhóm hỗ trợ bệnh nhân.
Giác mạc to thường không tiến triển, nhưng bệnh tăng nhãn áp liên quan đến bất thường góc, đục thủy tinh thể và lệch thủy tinh thể có thể xảy ra theo tuổi tác. Cần khám mắt định kỳ lâu dài. Đo nhãn áp và đánh giá đoạn trước đặc biệt quan trọng.
Nguyên nhân của giác mạc to được cho là do sự chậm phát triển của chén thị giác về phía trước trong thời kỳ phôi thai. Giác mạc trong suốt, độ dày giác mạc bình thường và không có bất thường về mô học. Đây là một dị tật bẩm sinh trong đó tỷ lệ đoạn trước của mắt lớn hơn so với nhãn cầu, còn được gọi là “mắt to trước” (anterior megalophthalmos).
Gen CHRDL1 (Xq23) được xác định là gen gây bệnh giác mạc to liên kết X (MGC1) vào năm 2012 bởi Webb và cộng sự 5). Ventroptin do CHRDL1 mã hóa đóng vai trò thiết yếu trong sự phát triển đoạn trước như một chất đối kháng protein tạo xương (BMP) 5). Năm 2014, Davidson và cộng sự đã báo cáo một đột biến sai nghĩa mới của CHRDL1 trong các trường hợp hội chứng MMR, nhưng vì không thể giải thích các triệu chứng ngoài mắt, khả năng bệnh do hai gen hoặc nhiều gen đã được đề xuất 4).
Trên các xét nghiệm hình ảnh não, nhiều trường hợp cho thấy chậm myelin hóa, teo vỏ não và bất sản thể chai (hypoplastic corpus callosum)6). Sự non nớt của não (cerebral hypomaturation) được cho là nguyên nhân tiềm ẩn của khuyết tật trí tuệ và chậm vận động1,2).
Giảm trương lực cơ có thể là dấu hiệu báo trước cho sự phát triển của bại não, liệt cứng hai chi dưới và các cử động giống múa giật vờn1).
Kết quả lâu dài của hội chứng Neuhauser rất khác nhau giữa các trường hợp.
Ngoài khuyết tật trí tuệ và chậm vận động, nhiều trường hợp có động kinh kháng trị và chậm phát triển ngôn ngữ không tương xứng1,2). Nhiễm trùng đường hô hấp tái phát là vấn đề đặc biệt trong năm đầu đời2).
Ở những trường hợp có dữ liệu theo dõi trong vài năm, như báo cáo quan sát lâm sàng 5 năm của Margari và cộng sự, cả các đặc điểm dị dạng và kết quả nhãn khoa đều cho thấy ít thay đổi kể từ lần khám đầu tiên6). Mặt khác, suy giáp, tăng cholesterol máu và loãng xương được báo cáo là thoáng qua2,6).
Nếu không có lệch thể thủy tinh, đục thủy tinh thể hoặc glôcôm liên quan đến bất thường góc tiền phòng, thị lực thường được duy trì tương đối tốt2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
