Sindrom Neuhauser adalah penyakit bawaan langka yang juga disebut sindrom Megalocornea-Retardasi Mental (MMR). Pertama kali dilaporkan pada tahun 1975 1). Ciri utamanya adalah triad megalocornea tanpa peningkatan tekanan intraokular, retardasi mental, dan hipotonia 2). Hanya megalocornea dan retardasi mental telah diusulkan sebagai kriteria minimum untuk diagnosis 2,3).
Pola pewarisannya adalah resesif autosomal. Hanya sekitar 40 kasus telah dilaporkan sejauh ini 2,4). Sebagian besar adalah kasus sporadis, didiagnosis pada masa bayi atau anak usia dini. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan tidak ada kecenderungan geografis atau ras. Perkawinan sedarah dilaporkan pada 11% kasus 2). Verloes dkk. menunjukkan kemungkinan klasifikasi menjadi setidaknya 4 subtipe berdasarkan variasi fenotipik 3).
Perlu dicatat bahwa megalocornea terisolasi mengikuti pewarisan resesif terkait-X, 90% terjadi pada laki-laki, dan lokus gen penyebabnya berada di Xq23 5). Pola pewarisan ini berbeda dengan megalocornea pada sindrom Neuhauser.
Megalocornea adalah kelainan bawaan di mana diameter kornea lebih besar dari normal. Didefinisikan sebagai diameter kornea horizontal ≥12 mm pada neonatus dan ≥13 mm pada dewasa. Pada sindrom Neuhauser, tidak disertai peningkatan tekanan intraokular, berbeda dengan pembesaran kornea akibat glaukoma kongenital. Kornea biasanya transparan dan tidak menunjukkan kelainan histologis.
Gejala sindrom Neuhauser sangat bervariasi. Gejala sistemik memiliki dampak yang lebih besar pada kehidupan sehari-hari dibandingkan gejala mata 2).
Temuan oftalmologis yang paling menonjol adalah megalokornea. Umumnya didefinisikan sebagai diameter kornea ≥12,5 mm (≥13 mm pada dewasa) tanpa peningkatan tekanan intraokular 3,5).
Temuan Segmen Anterior
Megalokornea: Diameter kornea ≥12,5 mm, bilateral, non-progresif, simetris.
Bilik mata depan dalam: Ciri megaloftalmos anterior.
Iridodonesis: Temuan yang mencerminkan kelemahan zonula, dapat disertai lensodonesis.
Penipisan ketebalan kornea sentral (CCT): Dilaporkan kurang dari 482 μm. Terdapat korelasi negatif antara diameter kornea dan CCT (r=-0,77) 4).
Temuan Segmen Anterior Lainnya
Hipoplasia atau atrofi iris: Bagian dari kelainan perkembangan segmen anterior.
Embriotokson anterior: Temuan kelainan perkembangan perifer kornea.
Arkus senilis, crocodile shagreen: Temuan degenerasi kornea yang muncul pada usia muda.
Spindel Krukenberg: Deposit pigmen pada permukaan posterior kornea.
Strabismus dan nistagmus juga telah dilaporkan pada sindrom Neuhauser.
Tingkat keparahan disabilitas intelektual sangat bervariasi antar kasus. Selain keterlambatan motorik, keterlambatan perkembangan bahasa mungkin sangat menonjol secara tidak proporsional. Beberapa kasus disertai epilepsi refrakter, dan prognosis neurologis beragam. Lihat bagian «Prognosis» untuk detailnya.
Sindrom Neuhauser mengikuti pola pewarisan autosomal resesif 1). Perkawinan sedarah dilaporkan pada 11% kasus 2).
Pada tahun 2014, studi oleh Davidson dkk. mengidentifikasi mutasi missense baru pada gen CHRDL1 pada pasien yang didiagnosis dengan sindrom MMR 4). Mutasi terkait-X pada CHRDL1 menyebabkan megalokornea terkait-X (MGC1) 5), yang dapat menjelaskan fenotip oftalmologis sindrom Neuhauser. Namun, gejala di luar mata (disabilitas intelektual, hipotonia, dll.) tidak dapat dijelaskan oleh mutasi CHRDL1 saja, sehingga Davidson dkk. menunjukkan bahwa «sindrom MMR mungkin merupakan penyakit digenik atau poligenik pada beberapa kasus» 4).
Ventroptin (antagonis BMP) yang dikode oleh CHRDL1 telah terbukti penting untuk perkembangan segmen anterior mata 5). Heterogenitas fenotipik tinggi, dan Verloes dkk. menyatakan bahwa setidaknya dapat diklasifikasikan menjadi 4 subtipe 3).
Selain pemeriksaan mata lengkap, diperlukan pengukuran berikut:
Evaluasi neurologis dan perkembangan dianjurkan. Pada pencitraan otak, banyak kasus menunjukkan keterlambatan mielinisasi, atrofi korteks serebri, agenesis korpus kalosum, dll. 6). Dalam laporan Davidson dkk., pada pasien megalokornea terkait-X dengan fungsi kognitif normal, MRI otak mendeteksi perubahan materi putih, menunjukkan keterlibatan sistem saraf pusat pada kondisi terkait CHRDL1 4).
Yang terpenting dalam membedakan megalokornea adalah glaukoma kongenital (buftalmus).
| Temuan | Sindrom Neuhauser | Glaukoma Kongenital |
|---|---|---|
| Tekanan intraokular | Normal | Meningkat |
| Robekan membran Descemet | Tidak ada | Striae Haab |
| Ketebalan kornea sentral | Tipis | Normal hingga tebal |
Davidson dkk. menunjukkan bahwa pengukuran panjang aksial dan kedalaman bilik mata depan dengan ultrasonografi mode-B merupakan alat klinis yang andal untuk membedakan megalokornea (megalophthalmos anterior) dari glaukoma kongenital4).
Glaukoma kongenital biasanya menunjukkan trias: lakrimasi, fotofobia, dan blefarospasme. Sindrom Neuhauser tidak menunjukkan gejala-gejala ini.
Diagnosis banding lainnya:
Poin pembeda yang paling penting adalah tekanan intraokular. Pada sindrom Neuhauser, tekanan intraokular normal, sedangkan pada glaukoma kongenital meningkat. Selain itu, adanya robekan membran Descemet (Haab’s striae), ketebalan kornea sentral (tipis vs normal-tebal), panjang aksial mata (normal vs memanjang), serta adanya triad lakrimasi, fotofobia, dan blefarospasme berguna dalam diagnosis banding.
Saat ini tidak ada terapi kuratif untuk sindrom Neuhauser. Penatalaksanaan berfokus pada pengurangan beban komplikasi.
Pasien MMR direkomendasikan untuk mendapatkan tindak lanjut oleh tim multidisiplin yang terdiri dari:
Pasien dan keluarganya juga diberikan informasi tentang sumber daya terkait penyakit langka, seperti uji klinis dan kelompok dukungan pasien.
Megalokornea biasanya non-progresif, namun glaukoma terkait kelainan sudut, katarak, dan dislokasi lensa dapat terjadi seiring bertambahnya usia. Pemeriksaan mata rutin jangka panjang diperlukan. Pengukuran tekanan intraokular dan evaluasi segmen anterior sangat penting.
Penyebab megalokornea diduga karena keterlambatan pertumbuhan cawan optik ke anterior selama masa embrio. Kornea transparan, ketebalan kornea normal, dan tidak ditemukan kelainan histologis. Ini adalah kelainan bawaan di mana proporsi segmen anterior mata lebih besar dari bola mata, dan juga disebut “megalophthalmos anterior”.
Gen CHRDL1 (Xq23) diidentifikasi sebagai gen penyebab megalokornea terkait-X (MGC1) pada tahun 2012 oleh Webb dkk. 5). Ventroptin yang dikodekan oleh CHRDL1 memainkan peran penting dalam perkembangan segmen anterior sebagai antagonis protein morfogenetik tulang (BMP) 5). Pada tahun 2014, Davidson dkk. melaporkan mutasi missense baru CHRDL1 pada kasus sindrom MMR, namun karena tidak dapat menjelaskan gejala ekstraokular, kemungkinan penyakit digenik atau poligenik telah dikemukakan 4).
Pada pemeriksaan pencitraan otak, banyak kasus menunjukkan keterlambatan mielinisasi, atrofi korteks serebral, dan hipoplasia korpus kalosum (hypoplastic corpus callosum)6). Ketidakmatangan serebral (cerebral hypomaturation) diduga mendasari disabilitas intelektual dan keterlambatan motorik1,2).
Hipotonia dapat menjadi pertanda perkembangan palsi serebral, diplegia spastik, dan gerakan seperti koreoatetosis1).
Luaran jangka panjang sindrom Neuhauser sangat bervariasi antar kasus.
Selain disabilitas intelektual dan keterlambatan motorik, banyak kasus menunjukkan epilepsi refrakter dan keterlambatan perkembangan bahasa yang tidak proporsional1,2). Infeksi saluran pernapasan berulang menjadi masalah terutama pada tahun pertama kehidupan2).
Pada kasus dengan data tindak lanjut beberapa tahun, seperti laporan observasi klinis 5 tahun oleh Margari dkk., baik fitur dismorfik maupun temuan oftalmologis menunjukkan sedikit perubahan sejak kunjungan awal6). Sementara itu, hipotiroidisme, hiperkolesterolemia, dan osteopenia dilaporkan bersifat sementara2,6).
Jika tidak ada ektopia lentis, katarak, atau glaukoma terkait kelainan sudut, ketajaman penglihatan sering tetap relatif baik2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
