متلازمة نوهاوزر هي مرض خلقي نادر يُعرف أيضًا بمتلازمة ضخامة القرنية والتخلف العقلي (MMR). تم الإبلاغ عنها لأول مرة في عام 1975 1). السمات الرئيسية هي ثالوث ضخامة القرنية دون ارتفاع ضغط العين، والتخلف العقلي، ونقص التوتر العضلي 2). تم اقتراح وجود ضخامة القرنية والتخلف العقلي فقط كحد أدنى للتشخيص 2,3).
يتبع نمط الوراثة الجسدية المتنحية. تم الإبلاغ عن حوالي 40 حالة فقط حتى الآن 2,4). معظمها حالات متفرقة، ويتم تشخيصها في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة. لا يوجد تفاوت بين الجنسين، ولا تحيز جغرافي أو عرقي. تم الإبلاغ عن زواج الأقارب في 11% من الحالات 2). أشار فيرلوس وآخرون إلى إمكانية تصنيفها إلى 4 أنماط فرعية على الأقل بناءً على تباين النمط الظاهري 3).
تجدر الإشارة إلى أن ضخامة القرنية المعزولة تتبع الوراثة المتنحية المرتبطة بالجنس، حيث يصاب 90% من الذكور، ويقع موضع الجين المسبب في Xq23 5). يجب ملاحظة أن نمط الوراثة يختلف عن ضخامة القرنية في متلازمة نوهاوزر.
ضخامة القرنية هي شذوذ خلقي يكون فيه قطر القرنية أكبر من الطبيعي. تُعرف بأنها قطر قرنية أفقي ≥12 مم عند الوليد و≥13 مم عند البالغ. في متلازمة نوهاوزر، لا يصاحبها ارتفاع ضغط العين، على عكس تضخم القرنية الناتج عن الجلوكوما الخلقية. تكون القرنية عادة شفافة ولا تظهر أي تشوهات نسيجية.
تتنوع أعراض متلازمة نوهاوزر بشكل كبير. الأعراض الجهازية لها تأثير أكبر على الحياة اليومية مقارنة بالأعراض العينية 2).
أبرز العلامات العينية هي ضخامة القرنية. تُعرف عمومًا بأنها قطر قرنية ≥12.5 مم (≥13 مم عند البالغين) دون ارتفاع ضغط العين 3,5).
علامات الجزء الأمامي
ضخامة القرنية: قطر القرنية ≥12.5 مم، ثنائية الجانب، غير تقدمية، متناظرة.
الغرفة الأمامية العميقة: سمة من سمات ضخامة العين الأمامية (anterior megalophthalmos).
ارتعاش القزحية: علامة تعكس ضعف ألياف المنطقة الهدبية، وقد يترافق مع ارتعاش العدسة.
ترقق سمك القرنية المركزي (CCT): قد يقل عن 482 ميكرومتر. هناك علاقة عكسية بين قطر القرنية وسمك القرنية المركزي (r=-0.77) 4).
علامات أخرى للجزء الأمامي
نقص تنسج القزحية أو ضمورها: جزء من خلل تطور الجزء الأمامي.
الحلقة الجنينية الأمامية: علامة على خلل تطور محيط القرنية.
القوس الشيخوخي، تكلس التمساح (crocodile shagreen): علامات تنكس القرنية تظهر في سن مبكرة.
مغزل كروكنبرج: ترسب صبغي على السطح الخلفي للقرنية.
كما تم الإبلاغ عن الحول والرأرأة في متلازمة نوهاوزر.
تختلف شدة الإعاقة الذهنية بشكل كبير بين الحالات. بالإضافة إلى التأخر الحركي، قد يكون تأخر تطور اللغة بارزًا بشكل غير متناسب. بعض الحالات تعاني من صرع مقاوم للعلاج، والتشخيص العصبي متنوع. انظر قسم «الإنذار» للحصول على التفاصيل.
متلازمة نوهاوزر تتبع نمط الوراثة الجسدية المتنحية 1). تم الإبلاغ عن زواج الأقارب في 11% من الحالات 2).
في عام 2014، حددت دراسة ديفيدسون وآخرون طفرة جديدة من نوع missense في جين CHRDL1 لدى مرضى تم تشخيصهم بمتلازمة MMR 4). الطفرات المرتبطة بـ X في CHRDL1 تسبب تضخم القرنية المرتبط بـ X (MGC1) 5)، وقد تفسر النمط الظاهري العيني لمتلازمة نوهاوزر. ومع ذلك، لا يمكن تفسير الأعراض خارج العين (الإعاقة الذهنية، نقص التوتر العضلي، إلخ) بطفرات CHRDL1 وحدها، لذلك أشار ديفيدسون وآخرون إلى أن «متلازمة MMR قد تكون مرضًا ثنائي أو متعدد الجينات في بعض الحالات» 4).
لقد ثبت أن ventroptin (مضاد BMP) الذي يرمزه CHRDL1 ضروري لتطور الجزء الأمامي للعين 5). التباين الظاهري مرتفع، وقد أشار فيرلوس وآخرون إلى أنه يمكن تصنيفها إلى 4 أنماط فرعية على الأقل 3).
بالإضافة إلى الفحص العيني الكامل، يلزم إجراء القياسات التالية:
يوصى بإجراء تقييم عصبي وتقييم للنمو. في تصوير الدماغ، تظهر في العديد من الحالات تأخر تكون الميالين، ضمور القشرة المخية، عدم تخلق الجسم الثفني، وغيرها 6). في تقرير ديفيدسون وآخرين، تم اكتشاف تغيرات في المادة البيضاء في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لدى مرضى ضخامة القرنية المرتبطة بـ X حتى مع الوظيفة الإدراكية الطبيعية، مما يشير إلى إصابة الجهاز العصبي المركزي في الحالات المرضية المرتبطة بـ CHRDL1 4).
أهم ما يميز ضخامة القرنية هو الجلوكوما الخلقية (عين الثور).
| النتيجة | متلازمة نوهاوزر | الجلوكوما الخلقية |
|---|---|---|
| ضغط العين | طبيعي | مرتفع |
| تمزق غشاء ديسميه | لا يوجد | خطوط هاب |
| سمك القرنية المركزي | رقيق | طبيعي إلى سميك |
أظهر ديفيدسون وآخرون أن قياس طول المحور البصري وعمق الغرفة الأمامية باستخدام الموجات فوق الصوتية من النمط B هو أداة سريرية موثوقة للتمييز بين ضخامة القرنية (تضخم العين الأمامي) والغلوكوما الخلقية4).
تظهر الغلوكوما الخلقية عادةً بثلاثية: الدمع، رهاب الضوء، وتشنج الجفن. لا تظهر هذه الأعراض في متلازمة نوهاوزر.
أمراض تفريقية أخرى:
أهم نقطة تفريقية هي ضغط العين. في متلازمة نوهاوزر، يكون ضغط العين طبيعيًا، بينما يرتفع في الجلوكوما الخلقية. بالإضافة إلى ذلك، فإن وجود تمزق غشاء ديسيميه (خطوط هاب)، وسماكة القرنية المركزية (رفيعة مقابل طبيعية إلى سميكة)، وطول المحور العيني (طبيعي مقابل متطاول)، ووجود الثالوث (الدموع، رهاب الضوء، تشنج الجفن) مفيد في التشخيص التفريقي.
لا يوجد علاج جذري لمتلازمة نوهاوزر حاليًا. تركز الإدارة على تقليل عبء المضاعفات.
يوصى بمتابعة مرضى MMR من قبل فريق متعدد التخصصات يتكون من:
يتم أيضًا توفير معلومات للمرضى وعائلاتهم حول الموارد المتعلقة بالأمراض النادرة، مثل التجارب السريرية ومجموعات دعم المرضى.
عادةً ما يكون تضخم القرنية غير تقدمي، ولكن قد تحدث الجلوكوما المرتبطة بشذوذ الزاوية، وإعتام عدسة العين، وخلع العدسة مع تقدم العمر. فحوصات العين المنتظمة طويلة الأمد ضرورية. قياس ضغط العين وتقييم الجزء الأمامي مهمان بشكل خاص.
يُعتقد أن سبب تضخم القرنية هو تأخر نمو الكأس البصرية إلى الأمام خلال الفترة الجنينية. القرنية شفافة وسمك القرنية طبيعي، ولا توجد تشوهات نسيجية. إنها شذوذ خلقي تكون فيه نسبة الجزء الأمامي من العين كبيرة بالنسبة لمقلة العين، وتسمى أيضًا “تضخم العين الأمامي”.
تم تحديد جين CHRDL1 (Xq23) كجين مسبب لتضخم القرنية المرتبط بـ X (MGC1) في عام 2012 بواسطة Webb وآخرين 5). يلعب البروتين ventroptin الذي يشفره CHRDL1 دورًا أساسيًا في تطور الجزء الأمامي من العين كمضاد لبروتين تكوين العظم (BMP) 5). في عام 2014، أبلغ Davidson وآخرون عن طفرة جديدة من نوع missense في CHRDL1 في حالات متلازمة MMR، ولكن نظرًا لعدم قدرتها على تفسير الأعراض خارج العين، فقد تم اقتراح احتمال أن يكون المرض ثنائي الجينات أو متعدد الجينات 4).
في فحوصات تصوير الدماغ، يُلاحظ في العديد من الحالات تأخر تكوّن الميالين، وضمور القشرة المخية، ونقص تنسج الجسم الثفني (hypoplastic corpus callosum)6). يُعتقد أن عدم نضج الدماغ (cerebral hypomaturation) يكمن وراء الإعاقة الذهنية والتأخر الحركي1,2).
قد يكون انخفاض التوتر العضلي نذيرًا لتطور الشلل الدماغي، والشلل المزدوج التشنجي، والحركات الشبيهة بالرقص والكنع1).
تختلف النتائج طويلة المدى لمتلازمة نوهاوزر بشكل كبير بين الحالات.
بالإضافة إلى الإعاقة الذهنية والتأخر الحركي، تعاني العديد من الحالات من صرع مقاوم للأدوية وتأخر غير متناسب في تطور اللغة1,2). تُشكل التهابات الجهاز التنفسي المتكررة مشكلة خاصة في السنة الأولى من العمر2).
في الحالات التي تتوفر فيها بيانات متابعة لعدة سنوات، كما في تقرير المتابعة السريرية لمدة 5 سنوات لمارغاري وآخرين، يُظهر كل من السمات الشاذة والنتائج العينية تغيرًا طفيفًا منذ الزيارة الأولى6). من ناحية أخرى، يُبلغ عن أن قصور الغدة الدرقية، وفرط كوليسترول الدم، ونقص العظام تكون عابرة2,6).
في حالة عدم وجود زوغان العدسة، أو إعتام عدسة العين، أو الجلوكوما المرتبطة بشذوذ الزاوية، غالبًا ما تبقى حدة البصر جيدة نسبيًا2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
