กลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์เป็นโรคแต่กำเนิดที่พบได้ยาก หรือเรียกอีกอย่างว่ากลุ่มอาการกระจกตาโต-ปัญญาอ่อน (MMR) รายงานครั้งแรกในปี ค.ศ. 1975 1) ลักษณะสำคัญคือสามอย่าง ได้แก่ กระจกตาโตโดยไม่มีความดันลูกตาสูง ปัญญาอ่อน และกล้ามเนื้ออ่อนแรง (hypotonia) 2) มีการเสนอให้ใช้เพียงกระจกตาโตและปัญญาอ่อนเป็นเกณฑ์ขั้นต่ำในการวินิจฉัย 2,3)
มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมด้อย จนถึงขณะนี้มีรายงานผู้ป่วยประมาณ 40 ราย 2,4) ส่วนใหญ่เป็นผู้ป่วยประปราย วินิจฉัยได้ในวัยทารกหรือวัยเด็กตอนต้น ไม่มีความแตกต่างทางเพศ และไม่มีความโน้มเอียงทางภูมิศาสตร์หรือเชื้อชาติ พบการแต่งงานในเครือญาติใน 11% ของผู้ป่วย 2) Verloes และคณะชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการจำแนกออกเป็นอย่างน้อย 4 ชนิดย่อยตามความแปรผันของฟีโนไทป์ 3)
ควรสังเกตว่ากระจกตาโตแบบแยกเดี่ยวมีการถ่ายทอดแบบด้อยที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X โดย 90% เกิดในเพศชาย และตำแหน่งของยีนก่อโรคอยู่ที่ Xq23 5) รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแตกต่างจากกระจกตาโตในกลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์
กระจกตาโตคือความผิดปกติแต่กำเนิดที่เส้นผ่านศูนย์กลางของกระจกตาใหญ่กว่าปกติ กำหนดเป็นเส้นผ่านศูนย์กลางแนวนอนของกระจกตา ≥12 มม. ในทารกแรกเกิด และ ≥13 มม. ในผู้ใหญ่ ในกลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์ ไม่มีความดันลูกตาสูงร่วมด้วย แตกต่างจากการขยายของกระจกตาเนื่องจากต้อหินแต่กำเนิด กระจกตามักใสและไม่มีความผิดปกติทางเนื้อเยื่อวิทยา
อาการของกลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์มีความหลากหลาย อาการทางระบบมีผลกระทบต่อชีวิตประจำวันมากกว่าอาการทางตา 2)
อาการแสดงทางจักษุที่เด่นชัดที่สุดคือกระจกตาโต (megalocornea) โดยทั่วไปหมายถึงเส้นผ่านศูนย์กลางกระจกตาตั้งแต่ 12.5 มม. ขึ้นไป (ในผู้ใหญ่ตั้งแต่ 13 มม. ขึ้นไป) โดยไม่มีความดันลูกตาสูง 3,5)
อาการแสดงของส่วนหน้าของลูกตา
กระจกตาโต: เส้นผ่านศูนย์กลางกระจกตาตั้งแต่ 12.5 มม. ขึ้นไป เป็นทั้งสองข้าง ไม่ลุกลาม สมมาตร
ช่องหน้าลึก: ลักษณะของตาโตส่วนหน้า (anterior megalophthalmos)
ม่านตาสั่น (iridodonesis): สะท้อนถึงความอ่อนแอของเอ็นยึดเลนส์ (zonule) อาจมีเลนส์ตาสั่นร่วมด้วย
ความหนากระจกตาส่วนกลาง (CCT) บางลง: มีรายงานว่าต่ำกว่า 482 ไมครอน เส้นผ่านศูนย์กลางกระจกตาและ CCT มีความสัมพันธ์เชิงลบ (r=-0.77) 4)
อาการแสดงอื่นๆ ของส่วนหน้าของลูกตา
ม่านตาพัฒนาน้อยหรือฝ่อ: เป็นส่วนหนึ่งของความผิดปกติของการพัฒนาส่วนหน้า
วงแหวนตัวอ่อนด้านหน้า (anterior embryotoxon): ความผิดปกติของการพัฒนาบริเวณรอบกระจกตา
วงแหวนชรา (arcus senilis), ลายหนังจระเข้ (crocodile shagreen): อาการแสดงของกระจกตาเสื่อมที่ปรากฏในวัยหนุ่มสาว
รูปกระสวยครุเคนเบิร์ก (Krukenberg spindle): การสะสมของเม็ดสีที่ผิวด้านหลังของกระจกตา
ตาเหล่และอาตา (nystagmus) ก็มีรายงานในกลุ่มอาการ Neuhauser เช่นกัน
ความรุนแรงของความบกพร่องทางสติปัญญาแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละราย นอกจากความล่าช้าทางด้านการเคลื่อนไหวแล้ว ความล่าช้าทางด้านภาษาเด่นชัดอย่างไม่สมส่วน บางรายมีโรคลมชักที่ดื้อต่อการรักษา และการพยากรณ์โรคทางระบบประสาทมีความหลากหลาย ดูรายละเอียดในหัวข้อ «การพยากรณ์โรค»
กลุ่มอาการ Neuhauser ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย 1) มีรายงานการแต่งงานในเครือญาติใน 11% ของผู้ป่วย 2)
ในปี 2014 การศึกษาของ Davidson และคณะพบการกลายพันธุ์แบบ missense ใหม่ในยีน CHRDL1 ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นกลุ่มอาการ MMR 4) การกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ใน CHRDL1 ทำให้เกิดภาวะกระจกตาโตที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X (MGC1) 5) ซึ่งอาจอธิบายลักษณะทางจักษุวิทยาของกลุ่มอาการ Neuhauser อย่างไรก็ตาม อาการนอกตา (ความบกพร่องทางสติปัญญา, กล้ามเนื้ออ่อนแรง ฯลฯ) ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการกลายพันธุ์ของ CHRDL1 เพียงอย่างเดียว ดังนั้น Davidson และคณะจึงชี้ให้เห็นว่า «กลุ่มอาการ MMR อาจเป็นโรคที่เกิดจากยีนสองยีนหรือหลายยีนในบางราย» 4)
Ventroptin (ตัวยับยั้ง BMP) ซึ่งถูกเข้ารหัสโดย CHRDL1 ได้รับการพิสูจน์ว่าจำเป็นต่อการพัฒนาของส่วนหน้าของดวงตา 5) ความหลากหลายทางฟีโนไทป์มีสูง และ Verloes และคณะระบุว่าสามารถจำแนกได้อย่างน้อย 4 ชนิดย่อย 3)
นอกจากการตรวจตาอย่างสมบูรณ์แล้ว จำเป็นต้องมีการวัดดังต่อไปนี้:
แนะนำให้ประเมินทางระบบประสาทและพัฒนาการ ในการถ่ายภาพสมอง หลายกรณีพบความล่าช้าในการสร้างไมอีลิน ฝ่อของเปลือกสมอง การไม่สร้างคอร์ปัส คัลโลซัม เป็นต้น 6) ในรายงานของ Davidson และคณะ ในผู้ป่วยกระจกตาโตที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X ที่มีการทำงานของสมองปกติ การตรวจ MRI สมองตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของสารสีขาว ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของระบบประสาทส่วนกลางในภาวะที่เกี่ยวข้องกับ CHRDL1 4).
สิ่งที่สำคัญที่สุดในการแยกโรคกระจกตาโตคือโรคต้อหินแต่กำเนิด (ตาวัว)
| ลักษณะที่พบ | กลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์ | โรคต้อหินแต่กำเนิด |
|---|---|---|
| ความดันลูกตา | ปกติ | สูง |
| การฉีกขาดของเยื่อเดสเซเมท | ไม่มี | รอยแฮบ |
| ความหนากระจกตาส่วนกลาง | บาง | ปกติถึงหนา |
Davidson และคณะแสดงให้เห็นว่าการวัดความยาวแกนตาและความลึกช่องหน้าม่านตาด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแบบ B-mode เป็นเครื่องมือทางคลินิกที่เชื่อถือได้ในการแยกภาวะกระจกตาโต (ตาโตส่วนหน้า) ออกจากต้อหินแต่กำเนิด4)
ต้อหินแต่กำเนิดมักแสดงสามอาการ: น้ำตาไหล กลัวแสง และหนังตากระตุก กลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์ไม่มีอาการเหล่านี้
โรคอื่นที่ต้องวินิจฉัยแยก:
จุดแยกที่สำคัญที่สุดคือความดันลูกตา ในกลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์ ความดันลูกตาปกติ ในขณะที่โรคต้อหินแต่กำเนิดจะสูงขึ้น นอกจากนี้ การมีรอยฉีกของเยื่อเดสเซเมต (Haab’s striae) ความหนาของกระจกตาส่วนกลาง (บาง vs ปกติถึงหนา) ความยาวแกนลูกตา (ปกติ vs ยาว) และการมีสามอาการคือ น้ำตาไหล กลัวแสง และหนังตากระตุก มีประโยชน์ในการวินิจฉัยแยกโรค
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดสำหรับกลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์ การจัดการเน้นที่การลดภาระจากภาวะแทรกซ้อน
ผู้ป่วย MMR แนะนำให้ได้รับการติดตามผลโดยทีมสหสาขาวิชาชีพซึ่งประกอบด้วย:
ผู้ป่วยและครอบครัวจะได้รับข้อมูลเกี่ยวกับทรัพยากรที่เกี่ยวข้องกับโรคหายาก เช่น การทดลองทางคลินิกและกลุ่มสนับสนุนผู้ป่วย
โดยทั่วไปภาวะกระจกตาโตจะไม่ลุกลาม แต่ต้อหินที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของมุมตา ต้อกระจก และเลนส์เคลื่อนอาจเกิดขึ้นได้ตามอายุ จำเป็นต้องตรวจตาเป็นประจำในระยะยาว การวัดความดันลูกตาและการประเมินส่วนหน้าของตามีความสำคัญเป็นพิเศษ
สาเหตุของกระจกตาโตเชื่อว่าเกิดจากการเจริญเติบโตของถ้วยแก้วนำแสงไปข้างหน้าล่าช้าในช่วงตัวอ่อน กระจกตาใส ความหนากระจกตาปกติ และไม่มีความผิดปกติทางเนื้อเยื่อวิทยา เป็นความผิดปกติแต่กำเนิดที่สัดส่วนของส่วนหน้าของตาใหญ่เมื่อเทียบกับลูกตา และเรียกอีกอย่างว่า “ตาโตส่วนหน้า” (anterior megalophthalmos)
ยีน CHRDL1 (Xq23) ถูกระบุว่าเป็นยีนก่อโรคของกระจกตาโตที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X (MGC1) ในปี 2012 โดย Webb และคณะ 5) Ventroptin ที่ถูกเข้ารหัสโดย CHRDL1 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาส่วนหน้าของตาในฐานะตัวต้านโปรตีนสร้างกระดูก (BMP) 5) ในปี 2014 Davidson และคณะรายงานการกลายพันธุ์แบบ missense ใหม่ของ CHRDL1 ในผู้ป่วยกลุ่มอาการ MMR แต่เนื่องจากไม่สามารถอธิบายอาการนอกตาได้ จึงมีการเสนอความเป็นไปได้ของโรคที่เกิดจากยีนสองตัวหรือหลายยีน 4)
ในการตรวจภาพสมอง ผู้ป่วยหลายรายพบว่ามีการสร้างปลอกไมอีลินล่าช้า ฝ่อของเปลือกสมอง และภาวะคอร์ปัส คาโลซัมเจริญไม่เต็มที่ (hypoplastic corpus callosum)6) สมองที่ยังไม่เจริญเต็มที่ (cerebral hypomaturation) สันนิษฐานว่าเป็นสาเหตุเบื้องหลังของความบกพร่องทางสติปัญญาและพัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวที่ล่าช้า1,2)
ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรง (hypotonia) อาจเป็นสัญญาณนำของการเกิดสมองพิการ (cerebral palsy) อัมพาตครึ่งล่างแบบเกร็ง (spastic diplegia) และการเคลื่อนไหวแบบชักกระตุก (choreoathetoid movements)1)
ผลลัพธ์ระยะยาวของกลุ่มอาการนอยเฮาเซอร์ (Neuhauser syndrome) แตกต่างกันอย่างมากในแต่ละราย
นอกจากความบกพร่องทางสติปัญญาและพัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวที่ล่าช้าแล้ว ผู้ป่วยจำนวนมากยังมีอาการชักที่ดื้อต่อการรักษาและพัฒนาการทางภาษาที่ล่าช้าอย่างไม่สมส่วน1,2) การติดเชื้อทางเดินหายใจซ้ำเป็นปัญหาโดยเฉพาะในปีแรกของชีวิต2)
ในรายที่มีข้อมูลติดตามผลเป็นเวลาหลายปี เช่น รายงานการสังเกตทางคลินิก 5 ปีของ Margari และคณะ พบว่าทั้งลักษณะผิดปกติทางรูปร่างและผลการตรวจทางจักษุวิทยาเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยนับตั้งแต่การตรวจครั้งแรก6) ในทางกลับกัน ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ ภาวะคอเลสเตอรอลในเลือดสูง และภาวะกระดูกบาง (osteopenia) มีรายงานว่าเกิดขึ้นชั่วคราว2,6)
หากไม่มีภาวะเลนส์เคลื่อน (ectopia lentis) ต้อกระจก หรือต้อหินที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของมุมตา การมองเห็นมักจะยังคงค่อนข้างดี2,4)
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
