El síndrome de Neuhauser es una enfermedad congénita rara también llamada síndrome de megalocórnea-retraso mental (MMR). Fue reportado por primera vez en 1975 1). Las principales características son la tríada de megalocórnea sin elevación de la presión intraocular, discapacidad intelectual e hipotonía 2). Incluso solo la megalocórnea y la discapacidad intelectual se han propuesto como criterios diagnósticos mínimos 2,3).
Sigue un patrón de herencia autosómico recesivo. Hasta la fecha solo se han reportado unos 40 casos 2,4). La mayoría son esporádicos y se diagnostican en la lactancia o la primera infancia. No hay diferencia de género ni predilección geográfica o racial. Se ha reportado consanguinidad en el 11% de los casos 2). Verloes et al. sugirieron que, según la variabilidad fenotípica, podría clasificarse en al menos cuatro subtipos 3).
Tenga en cuenta que la megalocórnea aislada es recesiva ligada al cromosoma X, ocurre en el 90% de los varones y el locus del gen causante es Xq23 5). Es importante señalar que el patrón de herencia difiere del de la megalocórnea en el síndrome de Neuhauser.
La megalocórnea es una anomalía congénita en la que el diámetro corneal es mayor de lo normal. Se define como un diámetro corneal horizontal de 12 mm o más en recién nacidos y de 13 mm o más en adultos. En el síndrome de Neuhauser, la ausencia de elevación de la presión intraocular lo distingue del agrandamiento corneal debido al glaucoma congénito. La córnea suele ser transparente e histológicamente normal.
Los síntomas del síndrome de Neuhauser son diversos. Los síntomas sistémicos tienen un mayor impacto en la vida diaria que los síntomas oculares 2).
El hallazgo oftálmico más notable es la megalocórnea. Generalmente se define como un diámetro corneal de 12.5 mm o más (13 mm o más en adultos) sin elevación de la presión intraocular3,5).
Hallazgos del segmento anterior
Megalocórnea: Diámetro corneal ≥12.5 mm. Bilateral, no progresiva y simétrica.
Cámara anterior profunda: Característica del megaloftalmos anterior.
Iridodonesis: Un hallazgo que refleja debilidad zonular. También puede acompañarse de facodonesis.
Grosor corneal central (CCT) delgado: Se ha reportado ≤482 μm. El diámetro corneal y el grosor corneal central muestran una correlación negativa (r = -0.77)4).
Otros hallazgos del segmento anterior
Hipoplasia/atrofia del iris: Parte de la disgenesia del segmento anterior.
Embriotóxon: Un hallazgo anormal en la córnea periférica.
Arco senil / Piel de cocodrilo: Hallazgos degenerativos corneales que se presentan a una edad temprana.
Huso de Krukenberg: Depósito de pigmento en la superficie posterior de la córnea.
También se han reportado estrabismo y nistagmo en el síndrome de Neuhauser.
La gravedad de la discapacidad intelectual varía mucho según el caso. Además del retraso motor, el retraso en el desarrollo del lenguaje puede ser desproporcionadamente prominente. Algunos casos se complican con epilepsia intratable, y el pronóstico neurológico es diverso. Consulte la sección “Pronóstico” para más detalles.
El síndrome de Neuhauser sigue un patrón de herencia autosómico recesivo1). Se observa consanguinidad en el 11% de los casos reportados2).
En 2014, Davidson et al. identificaron una nueva mutación missense en el gen CHRDL1 en pacientes diagnosticados con síndrome MMR4). Las mutaciones ligadas al X en CHRDL1 causan megalocórnea ligada al X (MGC1)5), lo que puede explicar el fenotipo ocular del síndrome de Neuhauser. Sin embargo, los síntomas extraoculares (discapacidad intelectual, hipotonía, etc.) no se explican solo por mutaciones en CHRDL1, por lo que Davidson et al. señalaron que “el síndrome MMR puede ser un trastorno digénico o poligénico en algunos casos”4).
Se ha demostrado que ventroptina (un antagonista de BMP) codificada por CHRDL1 es esencial para el desarrollo del segmento anterior5). La heterogeneidad fenotípica es alta, y Verloes et al. propusieron que se puede clasificar en al menos cuatro subtipos3).
Además de un examen oftalmológico completo, se requieren las siguientes mediciones.
Se recomiendan evaluaciones neurológica y del desarrollo. Las imágenes cerebrales a menudo revelan retraso en la mielinización, atrofia cortical cerebral y agenesia del cuerpo calloso en muchos casos 6). En un informe de Davidson et al., se detectaron cambios en la sustancia blanca en la RM cerebral incluso en pacientes con megalocórnea ligada al X y función cognitiva normal, lo que sugiere la participación del sistema nervioso central en la patología relacionada con CHRDL1 4).
El diagnóstico diferencial más importante de la megalocórnea es el glaucoma congénito (buftalmos).
| Hallazgo | Síndrome de Neuhauser | Glaucoma congénito |
|---|---|---|
| Presión intraocular | Normal | Elevada |
| Rotura de la membrana de Descemet | Ausente | Estrías de Haab |
| Grosor corneal central | Delgado | Normal a grueso |
Davidson y colaboradores han demostrado que la medición de la longitud axial y la profundidad de la cámara anterior mediante ecografía en modo B es una herramienta clínica fiable para diferenciar la megalocórnea (megaloftalmos anterior) del glaucoma congénito 4).
El glaucoma congénito generalmente se presenta con la tríada de lagrimeo, fotofobia y blefaroespasmo. Estos están ausentes en el síndrome de Neuhauser.
Otros diagnósticos diferenciales:
El punto de diferenciación más importante es la presión intraocular. En el síndrome de Neuhauser, la presión intraocular es normal, mientras que en el glaucoma congénito está elevada. Además, la presencia o ausencia de rotura de la membrana de Descemet (estrías de Haab), el grosor corneal central (delgado vs. normal a grueso), la longitud axial (normal vs. alargada) y la tríada de lagrimeo, fotofobia y blefaroespasmo son útiles para la diferenciación.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para el síndrome de Neuhauser. El manejo se centra en reducir la carga de las complicaciones.
Se recomienda el seguimiento por un equipo multidisciplinario para los pacientes con MMR.
También se debe proporcionar a los pacientes y sus familias información sobre recursos para enfermedades raras, como ensayos clínicos y grupos de apoyo al paciente.
La megalocórnea generalmente no es progresiva, pero pueden ocurrir glaucoma asociado a anomalías del ángulo, cataratas y luxación del cristalino con el tiempo. Se necesitan exámenes oftalmológicos regulares a largo plazo. En particular, la medición de la presión intraocular y la evaluación del segmento anterior son importantes.
Se cree que la causa de la megalocórnea es un retraso en el crecimiento anterior de la copa óptica durante el período embrionario. La córnea es transparente, el grosor corneal es normal y no se observan anomalías histológicas. Es una anomalía congénita en la que el segmento anterior es grande en relación con el globo ocular, y también se denomina megaloftalmos anterior.
El gen CHRDL1 (Xq23) fue identificado como el gen causante de la megalocórnea ligada al cromosoma X (MGC1) por Webb et al. en 2012 5). La ventroptina, codificada por CHRDL1, actúa como antagonista de la proteína morfogenética ósea (BMP) y desempeña un papel esencial en el desarrollo del segmento anterior 5). En 2014, Davidson et al. informaron una nueva mutación missense de CHRDL1 en un caso de síndrome MMR, pero como no explica los síntomas extraoculares, se ha sugerido la posibilidad de un trastorno digénico o poligénico 4).
Los estudios de imagen cerebral muestran retraso en la mielinización, atrofia cortical cerebral y cuerpo calloso hipoplásico en muchos casos 6). Se cree que la hipomaduración cerebral subyace a la discapacidad intelectual y al retraso motor 1,2).
La hipotonía puede ser un precursor de parálisis cerebral, diplejía espástica y movimientos coreoatetósicos 1).
El resultado a largo plazo del síndrome de Neuhauser varía considerablemente según el caso.
Además de discapacidad intelectual y retraso motor, muchos casos presentan epilepsia intratable y retraso desproporcionado del desarrollo del lenguaje 1,2). Las infecciones respiratorias recurrentes son particularmente problemáticas durante el primer año de vida 2).
En casos con datos de seguimiento de varios años, como el informe de observación clínica de 5 años de Margari et al., se ha demostrado que tanto las características dismórficas como los hallazgos oftalmológicos permanecen casi sin cambios desde la evaluación inicial 6). Por otro lado, el hipotiroidismo, la hipercolesterolemia y la osteopenia se han reportado como transitorios 2,6).
Si no hay glaucoma asociado con luxación del cristalino, catarata o anomalías del ángulo, la agudeza visual a menudo se mantiene relativamente buena 2,4).
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