سندرم نویهاوزر یک بیماری مادرزادی نادر است که به سندرم مگالوکورنه-عقبماندگی ذهنی (MMR) نیز معروف است. اولین بار در سال 1975 گزارش شد 1). ویژگیهای اصلی آن سهگانه مگالوکورنه (قرنیه بزرگ) بدون افزایش فشار داخل چشم، عقبماندگی ذهنی و هیپوتونی (کاهش تون عضلانی) است 2). وجود تنها دو ویژگی مگالوکورنه و عقبماندگی ذهنی نیز به عنوان حداقل معیار تشخیصی پیشنهاد شده است 2,3).
این سندرم به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد. تاکنون حدود 40 مورد گزارش شده است 2,4). بیشتر موارد تکگیر هستند و در دوران نوزادی یا کودکی تشخیص داده میشوند. تفاوت جنسیتی ندارد و توزیع جغرافیایی یا نژادی خاصی ندارد. در 11% موارد ازدواج فامیلی گزارش شده است 2). ورلوس و همکاران به دلیل تنوع فنوتیپی، احتمال وجود حداقل 4 زیرگروه را مطرح کردهاند 3).
توجه: مگالوکورنه ایزوله (isolated megalocornea) به صورت وابسته به جنس مغلوب منتقل میشود و 90% موارد در مردان رخ میدهد و جایگاه ژنی آن در Xq23 است 5). لازم است توجه شود که الگوی توارث آن با مگالوکورنه در سندرم نویهاوزر متفاوت است.
مگالوکورنه یک ناهنجاری مادرزادی است که در آن قطر قرنیه بزرگتر از حد طبیعی است. در نوزادان قطر افقی قرنیه 12 میلیمتر یا بیشتر و در بزرگسالان 13 میلیمتر یا بیشتر تعریف میشود. در سندرم نویهاوزر، برخلاف گشادشدگی قرنیه ناشی از گلوکوم مادرزادی، افزایش فشار داخل چشم وجود ندارد. قرنیه معمولاً شفاف است و از نظر بافتشناسی نیز ناهنجاری ندارد.
علائم سندرم نویهاوزر متنوع هستند. علائم سیستمیک نسبت به علائم چشمی تأثیر بیشتری بر زندگی روزمره دارند 2).
بارزترین یافته چشمی، مگالوکورنئا (قرنیه بزرگ) است. به طور کلی به قطر قرنیه ۱۲.۵ میلیمتر یا بیشتر (در بزرگسالان ۱۳ میلیمتر یا بیشتر) بدون افزایش فشار داخل چشم تعریف میشود3,5).
یافتههای بخش قدامی چشم
مگالوکورنئا: قطر قرنیه ≥۱۲.۵ میلیمتر، دوطرفه، غیرپیشرونده و متقارن.
اتاق قدامی عمیق: از ویژگیهای مگالوفتالموس قدامی است.
ایریدودونزیس (لرزش عنبیه): نشاندهنده ضعف زونولها است. ممکن است با لرزش عدسی نیز همراه باشد.
ضخامت مرکزی قرنیه (CCT) نازک: گزارش شده ≤۴۸۲ میکرومتر. قطر قرنیه با ضخامت مرکزی قرنیه همبستگی منفی دارد (r=-0.77)4).
سایر یافتههای بخش قدامی
هیپوپلازی یا آتروفی عنبیه: بخشی از ناهنجاری رشدی بخش قدامی.
حلقه جنینی قدامی (embryotoxon): یافته ناهنجاری رشدی در محیط قرنیه.
آرکوس سنیلیس و کروکودیل شاگرین: یافتههای دژنراتیو قرنیه که در سنین پایین ظاهر میشوند.
دوک کروکنبرگ: رسوب رنگدانه در سطح پشتی قرنیه.
استرابیسم و نیستاگموس نیز در سندرم نویهاوزر گزارش شده است.
شدت ناتوانی ذهنی در بین موارد مختلف بسیار متفاوت است. علاوه بر تأخیر حرکتی، تأخیر در رشد زبان ممکن است به طور نامتناسبی برجسته باشد. برخی موارد با صرع مقاوم به درمان همراه هستند و پیشآگهی عصبی متنوع است. برای جزئیات به بخش «پیشآگهی» مراجعه کنید.
سندرم نویهاوزر به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد1). ازدواج فامیلی در 11% موارد گزارش شده است2).
در سال 2014، مطالعه دیویدسون و همکاران یک جهش میسنس جدید در ژن CHRDL1 در بیماران مبتلا به سندرم MMR شناسایی کرد4). جهش وابسته به X در CHRDL1 باعث مگالوکورنه وابسته به X (MGC1) میشود5) و میتواند فنوتیپ چشمی سندرم نویهاوزر را توضیح دهد. با این حال، علائم خارج چشمی (ناتوانی ذهنی، هیپوتونی و غیره) با جهش CHRDL1 به تنهایی قابل توضیح نیستند، بنابراین دیویدسون و همکاران اشاره کردند که «سندرم MMR ممکن است در برخی موارد یک بیماری دیژنیک یا پلیژنیک باشد»4).
نشان داده شده است که ونتروپتین (آنتاگونیست BMP) که توسط CHRDL1 کدگذاری میشود، برای رشد بخش قدامی چشم ضروری است5). ناهمگنی فنوتیپی بالا است و ورلوس و همکاران پیشنهاد کردند که میتوان آن را به حداقل 4 زیرگروه تقسیم کرد3).
علاوه بر معاینه کامل چشم، اندازهگیریهای زیر ضروری است:
ارزیابی عصبی و تکاملی توصیه میشود. تصویربرداری مغزی در بسیاری از موارد تأخیر میلینسازی، آتروفی قشر مغز و آژنزی جسم پینهای را نشان میدهد 6). در گزارش دیویدسون و همکاران، حتی در بیماران مبتلا به مگالوکورنیای وابسته به X با عملکرد شناختی طبیعی، تغییرات ماده سفید در MRI مغز تشخیص داده شده است که نشاندهنده درگیری سیستم عصبی مرکزی در پاتولوژی مرتبط با CHRDL1 است 4).
مهمترین نکته در افتراق مگالوکورنیا، گلوکوم مادرزادی (بوفتالموس) است.
| یافته | سندرم نویهاوزر | گلوکوم مادرزادی |
|---|---|---|
| فشار داخل چشم | طبیعی | افزایش یافته |
| پارگی غشای دسمه | ندارد | خطوط هاب |
| ضخامت مرکزی قرنیه | نازک | طبیعی تا ضخیم |
دیویدسون و همکاران نشان دادهاند که اندازهگیری طول محوری چشم و عمق اتاق قدامی با سونوگرافی B-mode ابزار بالینی قابل اعتمادی برای افتراق مگالوکورنیا (بزرگچشمی قدامی) از گلوکوم مادرزادی است4).
گلوکوم مادرزادی معمولاً با سه علامت اشکریزش، ترس از نور و اسپاسم پلک ظاهر میشود. در سندرم نویهاوزر این علائم دیده نمیشود.
سایر تشخیصهای افتراقی:
مهمترین نکته در تشخیص افتراقی، فشار داخل چشم است. در سندرم نویهاوزر، فشار داخل چشم طبیعی است، در حالی که در گلوکوم مادرزادی افزایش مییابد. علاوه بر این، وجود پارگی غشای دسمه (خطوط هاب)، ضخامت مرکزی قرنیه (نازک در مقابل طبیعی تا ضخیم)، طول محوری چشم (طبیعی در مقابل افزایش یافته) و وجود سهگانه اشکریزش، نورگریزی و اسپاسم پلک در تشخیص افتراقی مفید است.
در حال حاضر درمان قطعی برای سندرم نویهاوزر وجود ندارد. مدیریت بیماری بر کاهش بار ناشی از عوارض متمرکز است.
برای بیماران MMR پیگیری توسط تیم چندتخصصی زیر توصیه میشود:
برای بیماران و خانوادههای آنها اطلاعاتی در مورد منابع مربوط به بیماریهای نادر مانند کارآزماییهای بالینی و گروههای حمایت از بیماران ارائه میشود.
مگالوکورنئا معمولاً غیرپیشرونده است، اما گلوکوم ناشی از ناهنجاری زاویه، آب مروارید و دررفتگی عدسی ممکن است به مرور زمان ایجاد شوند. معاینات منظم چشم در طولانیمدت ضروری است. به ویژه اندازهگیری فشار داخل چشم و ارزیابی بخش قدامی اهمیت دارد.
علت مگالوکورنئا تأخیر در رشد قدامی جام بینایی در دوره جنینی در نظر گرفته میشود. قرنیه شفاف است و ضخامت قرنیه طبیعی است و از نظر بافتشناسی نیز ناهنجاری مشاهده نمیشود. این یک ناهنجاری مادرزادی است که در آن نسبت بخش قدامی به کره چشم بزرگ است و به آن «مگالوفتالموس قدامی» نیز گفته میشود.
ژن CHRDL1 (Xq23) به عنوان ژن عامل مگالوکورنئای وابسته به X (MGC1) در سال 2012 توسط وب و همکاران شناسایی شد5). پروتئین ونتروپتین که توسط CHRDL1 کد میشود، به عنوان آنتاگونیست پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP) نقش ضروری در رشد بخش قدامی چشم ایفا میکند5). در سال 2014، دیویدسون و همکاران یک جهش جدید از نوع میسسنس در CHRDL1 را در یک مورد سندرم MMR گزارش کردند، اما از آنجایی که نمیتواند علائم خارج چشمی را توضیح دهد، احتمال بیماری دوژنی یا چندژنی مطرح شده است4).
در تصویربرداری مغزی، در بسیاری از موارد تأخیر در میلینسازی، آتروفی قشر مغز و هیپوپلازی جسم پینهای (corpus callosum hypoplastic) مشاهده میشود6). تصور میشود که نابالغی مغز (cerebral hypomaturation) زمینهساز ناتوانی ذهنی و تأخیر حرکتی است1,2).
هیپوتونی (کاهش تون عضلانی) میتواند پیشدرآمدی برای فلج مغزی، پاراپلژی اسپاستیک و حرکات کورئوآتتوز (شبه رقصی) باشد1).
پیامد بلندمدت سندرم نویهاوزر (Neuhauser syndrome) در بین موارد مختلف بسیار متفاوت است.
علاوه بر ناتوانی ذهنی و تأخیر حرکتی، بسیاری از موارد صرع مقاوم به درمان و تأخیر نامتناسب در رشد زبان را نشان میدهند1,2). عفونتهای مکرر تنفسی به ویژه در سال اول زندگی مشکلساز هستند2).
در مواردی که دادههای پیگیری چندساله وجود دارد، مانند گزارش مارگاری و همکاران از پیگیری بالینی پنجساله، نشان داده شده است که ویژگیهای دیسمورفیک و یافتههای چشمی هر دو از زمان مراجعه اولیه تقریباً بدون تغییر باقی میمانند6). از سوی دیگر، کمکاری تیروئید، هیپرکلسترولمی و استئوپنی (کاهش تراکم استخوان) به عنوان گذرا گزارش شدهاند2,6).
در صورت عدم وجود جابهجایی عدسی، آب مروارید و گلوکوم ناشی از ناهنجاری زاویه، بینایی اغلب نسبتاً خوب حفظ میشود2,4).
Neuhäuser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. Syndrome of mental retardation, seizures, hypotonic cerebral palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilkd. 1975;120(1):1-18. doi:10.1007/BF00443795. PMID:1172332.
Gutiérrez-Amavizca BE, Juárez-Vázquez CI, Orozco-Castellanos R, Arnaud L, Macías-Gómez NM, Barros-Nuñez P. Neuhauser syndrome: a rare association of megalocornea and mental retardation. Review of the literature and further phenotype delineation. Genet Couns. 2013;24(2):185-191. PMID: 24032289.
Verloes A, Journel H, Elmer C, Misson JP, Le Merrer M, Kaplan J, Van Maldergem L, Deconinck H, Meire F. Heterogeneity versus variability in megalocornea-mental retardation (MMR) syndromes: report of new cases and delineation of 4 probable types. Am J Med Genet. 1993;46(2):132-137. doi:10.1002/ajmg.1320460206. PMID:8484397.
Davidson AE, Cheong SS, Hysi PG, Venturini C, Plagnol V, Ruddle JB, et al. Association of CHRDL1 mutations and variants with X-linked megalocornea, Neuhäuser syndrome and central corneal thickness. PLoS One. 2014;9(8):e104163. doi:10.1371/journal.pone.0104163. PMID:25093588; PMCID:PMC4122416.
Webb TR, Matarin M, Gardner JC, Kelberman D, Hassan H, Ang W, et al. X-linked megalocornea caused by mutations in CHRDL1 identifies an essential role for ventroptin in anterior segment development. Am J Hum Genet. 2012;90(2):247-259. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.019. PMID:22284829; PMCID:PMC3276677.
Margari L, Presicci A, Ventura P, Buttiglione M, Dicuonzo F, Lattarulo C, Perniola T. Megalocornea and mental retardation syndrome: clinical and instrumental follow-up of a case. J Child Neurol. 2006;21(10):893-896. doi:10.1177/08830738060210100801. PMID:17005108.
Aviña-Fierro JA, Hernández-Aviña DA. Neuhauser syndrome: the facial dysmorphic phenotype. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016;54(1):106-108. PMID: 26820212.
