ผลข้างเคียงทางตาจากยาเคมีบำบัดและการรักษาแบบมุ่งเป้า (Anticancer Drug and Targeted Therapy Ocular Side Effects)

ยาเคมีบำบัด ยามุ่งเป้าระดับโมเลกุล และยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICI) สามารถทำให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางตาผ่านกลไกที่แตกต่างกัน
จอประสาทตาเสื่อมจากไฮดรอกซีคลอโรควิน (HCQ) เกิดขึ้นในประมาณ 0.5% ของผู้ป่วยหลังการใช้เป็นเวลานานเกิน 5 ปี เป็นความผิดปกติที่ไม่สามารถกลับคืนได้และอาจดำเนินต่อไปแม้หลังจากหยุดยา
ทามอกซิเฟน (รักษามะเร็งเต้านม) ทำให้เกิดการสะสมของผลึกบริเวณรอบจอประสาทตาส่วนกลางและจอประสาทตาบวมน้ำชนิดซีสต์ (CME) โดยอุบัติการณ์ของความผิดปกติทางการมองเห็นในญี่ปุ่นประมาณ 0.2%
ยายับยั้ง MEK ทำให้เกิดจอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาและจอประสาทตาชั้นรับแสงลอกในประมาณ 10-25% ในขณะที่ยายับยั้ง EGFR ทำให้เกิดขนตางอกผิดปกติและเปลือกตาอักเสบ
ICI (เช่น นิโวลูแมบและเพมโบรลิซูแมบ) ทำให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (irAE) เช่น ม่านตาอักเสบ ตาแห้ง และกลุ่มอาการคล้าย VKH ในประมาณ 1% ของผู้ป่วย
สำหรับผู้ป่วยที่ใช้ HCQ แนะนำให้ตรวจตาพื้นฐานเมื่อเริ่มการรักษาและตรวจคัดกรองปีละครั้งหลังจากใช้ไป 5 ปี
การตัดสินใจใช้ต่อ ลดขนาด หรือหยุดยาจะทำร่วมกันระหว่างแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์ตามความรุนแรงของผลข้างเคียงทางตา

1. ผลข้างเคียงทางตาจากยาเคมีบำบัดและยามุ่งเป้าระดับโมเลกุลคืออะไร?

ผลข้างเคียงทางตาจากยาเคมีบำบัดและยามุ่งเป้าระดับโมเลกุลเป็นคำรวมสำหรับภาวะที่ยาใช้รักษามะเร็งและโรคภูมิคุ้มกันทำให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ต่อเนื้อเยื่อตา

ประเภทของยาที่เกี่ยวข้องมีหลากหลาย

เคมีบำบัดที่ทำลายเซลล์ (เช่น 5-FU, ซิสพลาติน, แทกเซน): น้ำตาไหล, ความเสียหายต่อเยื่อบุกระจกตา, โรคเส้นประสาทตา ฯลฯ ¹⁾
การรักษาด้วยฮอร์โมน (เช่น ทามอกซิเฟน): การสะสมผลึกที่จอประสาทตาส่วนกลาง, CME, กระจกตาขุ่นเป็นเกลียว
ยาปรับภูมิคุ้มกัน (เช่น คลอโรควิน, ไฮดรอกซีคลอโรควิน, อินเตอร์เฟียรอน): จอประสาทตาเสื่อม, เลือดออกในจอตา, จุดขาวคล้ายสำลี
ยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุล (สารยับยั้ง MEK, สารยับยั้ง EGFR, สารยับยั้ง BRAF, สารยับยั้ง ALK ฯลฯ): ผลข้างเคียงทางตาที่จำเพาะต่อยาแต่ละชนิด²⁾
สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICIs) (nivolumab, pembrolizumab ฯลฯ): ม่านตาอักเสบในรูปแบบ irAE, กลุ่มอาการคล้าย VKH³⁾
คอนจูเกตแอนติบอดี-ยา (ADCs) (trastuzumab deruxtecan ฯลฯ): ความผิดปกติของกระจกตา¹⁰⁾

ด้วยความก้าวหน้าของการรักษามะเร็ง ทำให้ระยะเวลารอดชีวิตยาวนานขึ้น และการจัดการผลข้างเคียงทางตาในระหว่างการรักษาระยะยาวมีความสำคัญเพิ่มขึ้น¹⁾ ผลข้างเคียงทางตามีตั้งแต่ความรู้สึกไม่สบายเล็กน้อยไปจนถึงการสูญเสียการมองเห็นแบบถาวร และการตรวจคัดกรองที่เหมาะสมรวมถึงการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ส่งผลโดยตรงต่อพยากรณ์โรคทางการมองเห็น

Q ควรทำอย่างไรหากรู้สึกผิดปกติทางตาระหว่างการรักษามะเร็ง?

หากมีอาการเช่น การมองเห็นลดลง ตาแดง ปวดตา ภาพลอย ภาพแสงวาบ ภาพบิดเบี้ยว (เห็นวัตถุผิดรูป) ควรไปพบจักษุแพทย์ทันที แม้ว่าอาการจะเล็กน้อย การปล่อยทิ้งไว้อาจนำไปสู่ความเสียหายถาวร ดังนั้นจึงสำคัญที่จะรายงานให้แพทย์ผู้รักษา (อายุรศาสตร์มะเร็งวิทยา) ทราบและประสานงานกับจักษุแพทย์

2. อาการและผลการตรวจทางคลินิกตามประเภทของยา

ผลข้างเคียงทางตาแตกต่างกันไปตามประเภทของยา ด้านล่างนี้คือยาหลักและอาการทางตาของยาเหล่านั้น

เคมีบำบัดแบบฆ่าเซลล์

5-FU: น้ำตาไหล (ท่อน้ำตาตีบ), เยื่อบุตาอักเสบ, ความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตา¹⁾

ซิสพลาติน: โรคเส้นประสาทตา, ความผิดปกติของการมองเห็นสี (พบน้อย)¹⁾

แท็กเซน (โดเซแทกเซล, แพคลิแทกเซล): น้ำตาไหล, จุดรับภาพบวมแบบถุงน้ำ⁴⁾

การรักษาด้วยฮอร์โมนและยาปรับภูมิคุ้มกัน

ทามอกซิเฟน: การสะสมผลึกบริเวณรอบจุดรับภาพ, กระจกตาขุ่นเป็นเกลียว, จุดรับภาพบวมแบบถุงน้ำ อุบัติการณ์: 3-6% ในต่างประเทศ, 0.2% ในประเทศ

HCQ/คลอโรควิน: จอประสาทตาเสื่อมแบบตาวัว (ฝ่อเป็นวงแหวน), การมองเห็นลดลง, ตาบอดกลางคืน, ความผิดปกติของการมองเห็นสี ประมาณ 0.5% หลังจากใช้ 5 ปี

อินเตอร์เฟียรอน: เลือดออกเล็กน้อยและจุดขาวคล้ายสำลีที่ขั้วหลังของจอตา เกิดขึ้นภายใน 2-3 เดือนหลังให้ยา ส่วนใหญ่ไม่มีอาการและหายได้เอง

ยามุ่งเป้าระดับโมเลกุล

สารยับยั้ง MEK (เช่น trametinib): จอตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอตา และการลอกของชั้น pigment epithelium อุบัติการณ์ประมาณ 10-25%²⁾

สารยับยั้ง EGFR (เช่น gefitinib): ขนตางอกผิดปกติ เปลือกตาอักเสบ ความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตา⁵⁾

สารยับยั้ง BRAF (เช่น vemurafenib): ม่านตาอักเสบ จอตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอตา⁶⁾

สารยับยั้ง ALK (เช่น crizotinib): เห็นแสงวาบ ตาพร่า ประมาณ 60% มีความผิดปกติทางการมองเห็น⁷⁾

สารยับยั้งภูมิคุ้มกัน checkpoint (ICI)

ม่านตาอักเสบ (ส่วนหน้า ส่วนหลัง หรือทั้งลูกตา): อุบัติการณ์ประมาณ 1%³⁾

กลุ่มอาการคล้าย VKH: รูปแบบรุนแรงที่ต้องใช้สเตียรอยด์ขนาดสูง³⁾

ตาแห้ง เยื่อบุตาอักเสบ โรคอักเสบของเบ้าตา กล้ามเนื้อนอกลูกตาอักเสบ⁸⁾

ADC (เช่น T-DXd): ความผิดปกติของกระจกตา (กระจกตาอักเสบแบบจุดตื้น, กระจกตาขุ่นในชั้นสโตรมา)¹⁰⁾

จอประสาทตาบวมน้ำจาก fingolimod

การตีบของ punctum น้ำตาล่างจาก docetaxel (กลุ่ม taxane) — ภาพจากกล้องจุลทรรศน์ชนิด slit-lamp และการล้างท่อน้ำตาจมูก

Esmaeli B, Valero V, Ahmadi MA, Booser D. Canalicular stenosis secondary to docetaxel (taxotere): a newly recognized side effect. BMC Res Notes. 2014;7:322. doi: 10.1186/1756-0500-7-322. Figure 1. PMCID: PMC4046091. License: CC BY 2.0.

การตรวจด้วย slit-lamp (A) แสดงการตีบรุนแรงของ punctum น้ำตาล่างตามลูกศร บ่งชี้ว่าน้ำตาไม่สามารถระบายเข้าสู่ท่อน้ำตาได้ (B) แสดงขั้นตอนการตรวจและล้างท่อน้ำตาจมูก ภาพนี้สอดคล้องกับภาวะน้ำตาไหลและ punctum ตีบจาก taxane (docetaxel, paclitaxel) ที่กล่าวถึงในหัวข้อ “2. อาการและอาการแสดงทางคลินิกตามประเภทของยา”

เป็นที่ทราบกันว่า fingolimod (Imusera/Gilenya) ซึ่งใช้ป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ทำให้เกิดจอประสาทตาบวมน้ำ อุบัติการณ์ของจอประสาทตาบวมน้ำคือ 0.2% สำหรับ fingolimod ขนาด 0.5 มก./วัน และ 1.4% สำหรับขนาด 1.25 มก./วัน และส่วนใหญ่เกิดขึ้นภายใน 3-4 เดือนหลังจากเริ่มการรักษา

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยเสี่ยงของผลข้างเคียงทางตาจะแตกต่างกันไปตามประเภทของยา

ประเภทของยา	ปัจจัยเสี่ยงหลัก
HCQ/คลอโรควิน	ระยะเวลาการใช้ยา >5 ปี, CQ >3.0 มก./กก./วัน หรือ HCQ >6.5 มก./กก./วัน, อายุมาก, การทำงานของไต/ตับบกพร่อง, โรคจอประสาทตาร่วม
ทามอกซิเฟน	ขนาดสูงและการใช้ระยะยาว (เพิ่มขนาดสะสม)
อินเตอร์เฟอรอน	ขนาดเริ่มต้นสูง, อายุมาก, เบาหวาน, ความดันโลหิตสูง, โลหิตจาง
สารยับยั้ง MEK	ขึ้นกับขนาดยา (ความถี่เพิ่มขึ้นเมื่อใช้ขนาดสูง) ²⁾
ICI	ผู้ป่วยที่มี irAE ทั่วร่างกาย (เช่น ต่อมไทรอยด์อักเสบ, ลำไส้ใหญ่อักเสบ) มีแนวโน้มเกิด irAE ทางตาได้ง่าย ³⁾
ADC	กลไกความเป็นพิษต่อกระจกตาที่จำเพาะต่อยา ¹⁰⁾

ปัจจัยเสี่ยงเฉพาะของจอประสาทตาเสื่อมจาก HCQ ได้แก่:

ระยะเวลาในการให้ยา: การใช้ระยะยาว >5 ปี (สะสม: CQ >460 กรัม, HCQ >1,000 กรัม)
ขนาดยาต่อวัน: CQ >3.0 มก./กก./วัน, HCQ >6.5 มก./กก./วัน
ความเสี่ยงทางระบบ: อายุมาก, การทำงานของไตลดลง (การขับ HCQ ช้าลง), ความผิดปกติของตับ
ความเสี่ยงเฉพาะที่ตา: มีโรคจอประสาทตาหรือจุดรับภาพชัดอยู่ก่อน

จอประสาทตาเสื่อมจากอินเตอร์เฟอรอนพบได้บ่อยและรุนแรงกว่าในผู้ที่มีโรคทางระบบ เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง และโลหิตจาง และมักเกิดในกรณีที่ดื้อต่อการรักษาหรือกลับเป็นซ้ำ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

แนวทางการตรวจคัดกรอง HCQ

ตามคำแนะนำของ AAO (สมาคมจักษุแพทย์อเมริกัน)⁹⁾ ให้ทำการตรวจคัดกรองดังนี้:

เมื่อเริ่มให้ยา (พื้นฐาน): ตรวจวัดสายตา ตรวจอวัยวะภายในลูกตา และ SD-OCT
หลังจากให้ยา 5 ปี: หากไม่มีปัจจัยเสี่ยงสูง ให้เริ่มตรวจคัดกรองปีละครั้ง
หากมีปัจจัยเสี่ยง: เริ่มตรวจคัดกรองตั้งแต่เนิ่นๆ โดยไม่ต้องรอ 5 ปี และลดระยะห่างลง
ขีดจำกัดสูงสุดของขนาดยาที่แนะนำ: ≤5 มก./กก./วัน ตามน้ำหนักตัวจริง⁹⁾

การตรวจที่มีประโยชน์ ได้แก่: การตรวจลานสายตาส่วนกลาง Humphrey 10-2, SD-OCT, การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตา, การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตาหลายจุด และการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตาทั้งลาน ภาพตาวัว (ฝ่อเป็นวงแหวน) เป็นลักษณะเฉพาะของจอประสาทตาเสื่อมจาก HCQ ระยะลุกลาม

คำแนะนำการตรวจคัดกรองตามชนิดยา

ยา	ระยะเวลาในการตรวจคัดกรองและการตรวจ
HCQ/คลอโรควิน	ตรวจพื้นฐานเมื่อเริ่มให้ยา + รายปีหลังจาก 5 ปี (SD-OCT, ลานสายตา 10-2, FAF) ⁹⁾
ทามอกซิเฟน	เมื่อมีอาการและตรวจอวัยวะภายในตาเป็นระยะร่วมกับ SD-OCT
อินเตอร์เฟอรอน	ตรวจอวัยวะภายในตา 2-3 เดือนหลังจากเริ่มให้ยา หากมีอาการ ให้ไปพบจักษุแพทย์ทันที
ยายับยั้ง MEK	เมื่อเกิดการมองเห็นลดลงหรือภาพบิดเบือน ให้ยืนยันจอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาด้วย OCT ²⁾
ICI	เมื่อเกิดการมองเห็นลดลง ตาแดง หรือปวดตา ให้ไปพบจักษุแพทย์ทันที ³⁾
ฟิงโกลิโมด	ตรวจอวัยวะภายในตาพื้นฐานก่อนให้ยา + ติดตามผล 3-4 เดือนหลังจากให้ยา

ในผู้ป่วยที่ใช้ ICI ซึ่งมีการมองเห็นลดลง ตาแดง หรือปวดตา ควรประเมินเซลล์อักเสบในช่องหน้าตา ความขุ่นของวุ้นตา และรอยโรคคอรอยด์ โดยพิจารณาถึงความเป็นไปได้ของม่านตาอักเสบหรือกลุ่มอาการคล้าย VKH ในฐานะ irAE ³⁾.

Q จำเป็นต้องตรวจตาอะไรบ้างขณะใช้ยาไฮดรอกซีคลอโรควิน?

แนะนำให้ตรวจตาซึ่งรวมถึงการวัดสายตา ตรวจจอประสาทตา และ SD-OCT เป็นพื้นฐานเมื่อเริ่มให้ยา หลังจากนั้น หากไม่มีปัจจัยเสี่ยง (ระยะเวลาให้ยา >5 ปี ขนาดสูง อายุมาก การทำงานของไตบกพร่อง ฯลฯ) ให้เริ่มตรวจคัดกรองปีละครั้งหลังจาก 5 ปี หากมีปัจจัยเสี่ยง จำเป็นต้องตรวจเร็วขึ้นและบ่อยขึ้น การตรวจหลักได้แก่ SD-OCT การตรวจลานสายตา Humphrey 10-2 และการเรืองแสงอัตโนมัติของจอประสาทตา

5. การรักษามาตรฐาน

จอประสาทตาเสื่อมจาก HCQ/คลอโรควิน

การรักษาเพียงอย่างเดียวคือการหยุดยา เนื่องจากการขับยาออกจากร่างกายช้า รอยโรคอาจดำเนินและแย่ลงแม้หลังจากหยุดยา ดังนั้นการตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ จึงสำคัญอย่างยิ่ง และการตัดสินใจหยุดยาก่อนเกิดความเสียหายที่ไม่สามารถกลับคืนได้จะเป็นตัวกำหนดพยากรณ์การมองเห็น

ผลข้างเคียงทางตาของทามอกซิเฟน

พื้นฐาน: หยุดยาให้มากที่สุด การหยุดยาจะหยุดการดำเนินโรคและบางครั้งดีขึ้น
CME: หาก CME ไม่หายไป ยาต้าน VEGF มีประสิทธิภาพ
การสะสมผลึก: มักคงอยู่หลังจากหยุดยา ยากที่จะคาดหวังให้หายไปหมด
ความขุ่นของกระจกตาแบบเกลียว: กรณีไม่รุนแรงให้สังเกต กรณีรุนแรงพิจารณาหยุดยา

จอประสาทตาเสื่อมจากอินเตอร์เฟอรอน

กรณีส่วนใหญ่มีการพยากรณ์โรคที่ดี และหากไม่มีอาการ โดยพื้นฐานแล้วให้รอจนกว่าการรักษาด้วย IFN จะสิ้นสุด ในกรณีรุนแรงหรือมีสายตาลดลง ให้พิจารณาลดขนาดหรือหยุด IFN ในกรณีที่มีโรคร่วมเช่นเบาหวานหรือความดันโลหิตสูง จำเป็นต้องจัดการตั้งแต่เนิ่นๆ

จอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาจากยายับยั้ง MEK

จอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาทั้งสองข้างจากยายับยั้ง MEK (เซลูเมทินิบ) — ผลการตรวจ SD-OCT

Hazar L, Acar U, Acar DE. New features in MEK retinopathy. BMC Ophthalmol. 2018;18:229. doi: 10.1186/s12886-018-0861-7. Figure 3. PMCID: PMC6157024. License: CC BY 4.0.

เปรียบเทียบภาพถ่ายจอประสาทตาด้วยอินฟราเรด (คอลัมน์ซ้าย) และ B-scan SD-OCT ความละเอียดสูง (คอลัมน์ขวา) สำหรับตาขวา (แถวบน) และตาซ้าย (แถวล่าง) ตาทั้งสองข้างแสดงให้เห็นความหนาของบริเวณ ellipsoid zone และการสะสมของของเหลวใต้จอประสาทตาและในจอประสาทตา ซึ่งเป็นผลการตรวจ 5 วันหลังจากหยุดยายับยั้ง MEK ซึ่งสอดคล้องกับจอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาจากยายับยั้ง MEK ที่กล่าวถึงในหัวข้อ 6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโดยละเอียด

ในกรณีจอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาระดับปานกลางถึงรุนแรง ให้หยุดยาหรือลดขนาดยา ²⁾
ในกรณีเล็กน้อย สามารถให้ยาต่อเนื่องและสังเกตอาการได้ และมักจะหายได้เอง ²⁾
หลังจากหยุดหรือลดขนาดยา ให้ยืนยันว่าน้ำใต้จอประสาทตาหายไป

ผลข้างเคียงทางตาจากยายับยั้ง EGFR

ขนตาคุด (trichiasis): ทำการถอนขนตาที่ผิดรูป ⁵⁾
เปลือกตาอักเสบ: ทาครีมสเตียรอยด์หรือยาปฏิชีวนะเฉพาะที่ ⁵⁾
ความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตา: ใช้น้ำตาเทียมที่ไม่มีสารกันเสียและยาหยอดตาป้องกันกระจกตา

ม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ ICI

จัดการตามระดับ CTCAE ³⁾.

ระดับ 1 (เล็กน้อย): จัดการด้วยยาหยอดตาสเตียรอยด์ สามารถให้ ICI ต่อได้
ระดับ 2 (ปานกลาง): สเตียรอยด์ทั้งร่างกาย (prednisolone) พิจารณาหยุด ICI ชั่วคราว
ระดับ 3–4 (รุนแรง): สเตียรอยด์ทั้งร่างกายขนาดสูง พิจารณาหยุดหรือหยุด ICI ถาวร
กลุ่มอาการคล้าย VKH: การรักษาแบบพัลส์ด้วย methylprednisolone 1 กรัม/วัน × 3 วัน จากนั้นลดขนาดสเตียรอยด์ชนิดรับประทานทีละน้อย ⁸⁾

เมื่อเกิดผลข้างเคียงทางตาจากยาเคมีบำบัดหรือยามุ่งเป้า การตัดสินใจว่าจะรักษามะเร็งต่อหรือไม่ขึ้นอยู่กับชนิดของยาและความรุนแรงของผลข้างเคียงทางตา ในกรณีผลข้างเคียงเล็กน้อย อาจสามารถรักษาต่อไปพร้อมกับการรักษาตามอาการ ดังนั้นอย่าหยุดการรักษาด้วยตนเอง สิ่งสำคัญคือแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์ต้องทำงานร่วมกัน

จอประสาทตาบวมจาก fingolimod

ในหลายกรณีอาการดีขึ้นเมื่อหยุดยา หากจำเป็นอาจใช้ยาหยอดตา NSAID หรือสเตียรอยด์ร่วมด้วย

Q หากเกิดผลข้างเคียงทางตาจากยาเคมีบำบัด ต้องหยุดการรักษามะเร็งหรือไม่?

ไม่จำเป็นต้องหยุดเสมอไป การจัดการขึ้นอยู่กับความรุนแรงของผลข้างเคียงทางตา (grade CTCAE) และชนิดของยา ในบางกรณีเช่น จอประสาทตาเสื่อมจาก HCQ หรือ tamoxifen การหยุดยาเป็นหลักการพื้นฐาน ในขณะที่กรณีอื่นๆ เช่น จอประสาทตาลอกชนิดเซรุ่มเล็กน้อยจากยา MEK inhibitor หรือขนตางอกผิดปกติจากยา EGFR inhibitor อาจเลือกให้รักษาต่อไปพร้อมกับการรักษาตามอาการ สิ่งสำคัญคือแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์ต้องทำงานร่วมกันเพื่อตัดสินใจตามสถานการณ์เฉพาะของผู้ป่วย

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

กลไกการทำลายเนื้อเยื่อตาแตกต่างกันไปตามประเภทของยา

พิษต่อจอประสาทตาของ chloroquine และ HCQ

CQ และ HCQ มีความสัมพันธ์สูงกับเมลานิน โดยจับกับเม็ดเมลานินในเซลล์เยื่อบุผิวรงควัตถุจอตา (RPE) และสะสมภายในเซลล์ การสะสมของ CQ/HCQ ทำให้ pH ในไลโซโซมสูงขึ้น ขัดขวางการทำงานของเอนไซม์ในไลโซโซม เมื่อการทำงานของเอนไซม์เมตาบอลิซึมของ RPE ถูกทำลาย การย่อยสลายและสร้างใหม่ของส่วนนอกของเซลล์รับแสงจะถูกขัดขวาง นำไปสู่การเสื่อมของเซลล์รับแสง เนื่องจากการสะสมในร่างกายมีปริมาณมาก ความเสียหายอาจดำเนินต่อไปแม้หลังจากหยุดยา

กลไกการเกิดจอประสาทตาเสื่อมจาก tamoxifen

เกิดรอยโรคทรงกลม (การเสื่อมของเส้นใยประสาทและแอกซอนบวม) ในชั้นเส้นใยประสาทและชั้นข่ายประสาทชั้นใน ตะกอนผลึกถือเป็นผลิตภัณฑ์จากการเสื่อมที่ประกอบด้วยแคลเซียมและคาร์โบไฮเดรตเชิงซ้อนที่สะสมภายในเส้นใยประสาท จอประสาทตาบวมชนิดซีสตอยด์ (CME) เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ Müller และการสะสมของของเหลว

กลไกการเกิดจอประสาทตาเสื่อมจาก interferon

IFN กระตุ้นให้เกิดการหดเกร็งของหลอดเลือด การแทรกซึมของเม็ดเลือดขาว และความเสียหายต่อเยื่อบุผนังหลอดเลือด ทำให้เกิดการสะสมของอิมมูนคอมเพล็กซ์ในเส้นเลือดฝอย ส่งผลให้เส้นเลือดฝอยอุดตัน ด้านหน้าของเส้นเลือดฝอยที่อุดตัน (ด้านหลอดเลือดแดง) จะเกิดจุดขาวคล้ายสำลี (เนื้อตายของชั้นเส้นใยประสาท) และมีเลือดออกเล็กน้อยเป็นจุดเลือดออก ส่วนใหญ่เกิดขึ้นชั่วคราวและหายไปหลังจากหยุด IFN

จอประสาทตาลอกชนิดเซรุ่มจากยา MEK inhibitor

ยา MEK inhibitor ขัดขวางเส้นทาง MAPK/ERK (สัญญาณการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์) RPE รักษาการลำเลียงแบบแอคทีฟ (ไอออนและน้ำ) ผ่านสัญญาณ ERK ดังนั้นการยับยั้ง ERK จึงทำให้การทำงานของปั๊มไอออนและการลำเลียงของ RPE ผิดปกติ ผลที่ตามมาคือการสะสมของของเหลวใต้จอประสาทตา ซึ่งแสดงออกเป็นจอประสาทตาลอกชนิดเซรุ่มและการลอกของเยื่อบุผิวรงควัตถุจอตา (PED)²⁾

ผลข้างเคียงทางตาที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันจากยา immune checkpoint inhibitor (ICI)

ม่านตาอักเสบคล้าย VKH หลังได้รับนิโวลูแมบ — ภาพถ่ายจอตา, OCT, แผนที่ความหนาชั้นเส้นใยประสาท

Takahashi T, Inoue T, Sakamoto M, Tanaka M. Vogt–Koyanagi–Harada disease-like uveitis following nivolumab administration treated with steroid pulse therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2020;20:264. doi: 10.1186/s12886-020-01519-3. Figure 1. PMCID: PMC7313170. License: CC BY 4.0.

ภาพถ่ายจอตามุมกว้าง (a: ตาขวา, b: ตาซ้าย) แสดงอาการบวมของหัวประสาทตาและจอตาลอกแบบมีน้ำใต้จอตาหลายจุด OCT (c: ตาขวา, d: ตาซ้าย) แสดงการสะสมของของเหลวใต้จอตาที่ลูกศรชี้ และการย่นของเยื่อบุผิวรับแสง แผนที่ความหนาชั้นเส้นใยประสาท (e) แสดงความหนาอย่างมีนัยสำคัญที่ 138 µm ในตาขวา และ 178 µm ในตาซ้าย ซึ่งสอดคล้องกับผลข้างเคียงทางตาที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันของยายับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันที่กล่าวถึงในหัวข้อ “6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโดยละเอียด”

ยายับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกัน (ยายับยั้ง PD-1/PD-L1, ยายับยั้ง CTLA-4) จะปลดปล่อยจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันของทีเซลล์และเพิ่มภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง อย่างไรก็ตาม กลไกนี้ยังปลดปล่อยกลไกการกดภูมิคุ้มกันตนเองพร้อมกัน ทำให้เกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันตนเองต่อเนื้อเยื่อตา (ยูเวีย, ตาขาว, เบ้าตา, ต่อมน้ำตา) ในกลุ่มอาการคล้าย VKH ทีเซลล์ที่ตอบสนองต่อตนเองต่อเมลาโนไซต์ (คอรอยด์, ซิลิอารีบอดี, ม่านตา) จะถูกกระตุ้น ทำให้เกิดม่านตาอักเสบทั้งลูกตา จอตาลอกแบบมีน้ำใต้จอตา และรอยโรคที่สูญเสียเม็ดสี ³⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

การศึกษาทะเบียนขนาดใหญ่ของผลข้างเคียงทางตาที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันจาก ICI

เพื่อทำความเข้าใจภาพรวมของผลข้างเคียงทางตาที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันจาก ICI กำลังมีการศึกษาทะเบียนระหว่างประเทศแบบหลายศูนย์ ³⁾ โดยการทำให้ชัดเจนถึงสเปกตรัม ความถี่ และผลลัพธ์ของผลข้างเคียงทางตาต่างๆ เช่น ม่านตาอักเสบ กลุ่มอาการคล้าย VKH และกล้ามเนื้อนอกตาอักเสบ คาดว่าจะสามารถแบ่งชั้นความเสี่ยงและกำหนดแนวทางปฏิบัติได้

ความผิดปกติของกระจกตาจากยาแอนติบอดีคอนจูเกต (ADC)

ADC เช่น trastuzumab deruxtecan (T-DXd) กำลังเป็นที่นิยมในฐานะการรักษามะเร็งรุ่นต่อไป แต่ความผิดปกติของกระจกตา (กระจกตาอักเสบแบบจุดที่ผิว, ความขุ่นของสโตรมากระจกตา) ได้รับการยอมรับว่าเป็นผลข้างเคียง ¹⁰⁾ การรวบรวมผู้ป่วยผ่านการศึกษาการเฝ้าระวังยาและการกำหนดกลยุทธ์การปกป้องกระจกตาเป็นความท้าทาย

การตรวจพบจอประสาทตาเสื่อมจาก HCQ ในระยะเริ่มต้นมาก

ด้วย OCT แบบปรับตัวและการถ่ายภาพจอตาหลายสเปกตรัม มีความพยายามในการมองเห็นการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง RPE ระยะแรกที่ไม่สามารถตรวจพบด้วยวิธีดั้งเดิม ¹¹⁾ นอกจากนี้ การพัฒนาการคัดกรองอัตโนมัติโดยใช้ AI สำหรับการวิเคราะห์ภาพ OCT ก็กำลังดำเนินไป คาดว่าจะลดความเสี่ยงในการมองข้าม ¹¹⁾

การกำหนดแนวทางปฏิบัติร่วมกันระหว่างจักษุวิทยาและอายุรศาสตร์มะเร็งวิทยา

ด้วยการแพร่หลายของ ICI และยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุล จึงจำเป็นต้องกำหนดแนวทางปฏิบัติร่วมกันที่เป็นมาตรฐานระหว่างจักษุวิทยาและอายุรศาสตร์มะเร็งวิทยา ⁸⁾ แนวทางสำหรับอัลกอริทึมการจัดการผลข้างเคียงทางตาตามการจัดระดับ CTCAE กำลังถูกพัฒนาขึ้น

8. เอกสารอ้างอิง

Omoti AE, Omoti CE. Ocular toxicity of systemic anticancer chemotherapy. Pharm Pract (Granada). 2006;4(2):55-59.
Francis JH, Habib LA, Abramson DH, et al. Clinical and morphologic characteristics of MEK inhibitor-associated retinopathy: differences from central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2017;124(12):1788-1798.
Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, et al. Checkpoint inhibitor immune therapy: systemic indications and ophthalmic side effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078.
Joshi MM, Garretson BR. Paclitaxel maculopathy. Arch Ophthalmol. 2007;125(5):709-710.
Renouf DJ, Velazquez-Martin JP, Simpson R, et al. Ocular toxicity of targeted therapies. J Clin Oncol. 2012;30(26):3277-3286.
Choe CH, McArthur GA, Caro I, et al. Ocular toxicity in BRAF mutant cutaneous melanoma patients treated with vemurafenib. Am J Ophthalmol. 2014;158(4):831-837.
Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):1011-1019.
Sun MM, Levinson RD, Filipowicz A, et al. Uveitis in patients treated with CTLA-4 and PD-1 checkpoint blockade inhibition. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(7):1036-1040.
Marmor MF, Kellner U, Lai TY, et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394.
Matsuoka H, Tanaka H, Nagai Y, et al. Corneal adverse events associated with trastuzumab deruxtecan: a pharmacovigilance study. Target Oncol. 2023;18(1):77-85.
Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014;132(12):1453-1460.