Gli effetti collaterali oculari dei farmaci antitumorali e delle terapie a bersaglio molecolare sono un termine collettivo per condizioni patologiche in cui i farmaci usati per il trattamento del cancro e delle malattie immunitarie causano eventi avversi nei tessuti oculari.
Le categorie di farmaci coinvolte sono ampie.
Con i progressi nel trattamento del cancro, la sopravvivenza si è allungata e la gestione degli effetti collaterali oculari durante la terapia a lungo termine è diventata più importante1). Gli effetti collaterali oculari vanno da un lieve disagio a una perdita irreversibile della vista, e uno screening appropriato con un intervento precoce influisce direttamente sulla prognosi visiva.
In caso di sintomi come calo visivo, arrossamento, dolore oculare, miodesopsie, fotopsie o metamorfopsie (visione distorta), consultare immediatamente un oculista. Anche se i sintomi sono lievi, ignorarli può portare a danni irreversibili. È importante informare anche il medico curante (oncologo) e coordinarsi con l’oculista.
Gli effetti collaterali oculari variano a seconda della categoria di farmaci. Di seguito sono elencati i principali farmaci e i loro sintomi oculari.
Chemioterapia citotossica
5-FU : lacrimazione (stenosi del dotto lacrimale), congiuntivite, disturbi dell’epitelio corneale1)
Cisplatino : neuropatia ottica, disturbi della visione dei colori (rari)1)
Taxani (docetaxel, paclitaxel) : lacrimazione, edema maculare cistoide4)
Terapia ormonale e immunomodulatori
Tamoxifene : depositi cristallini perimaculari, opacità corneali a vortice, edema maculare cistoide. Incidenza: 3-6% all’estero, 0,2% in Giappone.
HCQ/clorochina : maculopatia a occhio di bue (atrofia anulare), calo visivo, cecità notturna, anomalie della visione dei colori. Circa 0,5% dopo oltre 5 anni di trattamento.
Interferone: piccole emorragie e chiazze cotonose al polo posteriore del fondo oculare. Si verificano entro 2-3 mesi dalla somministrazione. Per lo più asintomatiche e regressione spontanea.
Farmaci a bersaglio molecolare
Inibitori di MEK (trametinib, ecc.): distacco sieroso di retina, PED. Incidenza circa 10-25%2)
Inibitori di EGFR (gefitinib, ecc.): trichiasi, blefarite, disturbi dell’epitelio corneale5)
Inibitori di BRAF (vemurafenib, ecc.): uveite, distacco sieroso di retina6)
Inibitori di ALK (crizotinib, ecc.): fotopsia, visione offuscata. Circa il 60% sviluppa disturbi visivi7)
Inibitori dei checkpoint immunitari (ICI)
Uveite (anteriore, posteriore, panuveite): incidenza circa 1%3)
Sindrome simil-VKH: forma grave che richiede steroidi ad alte dosi3)
Occhio secco, congiuntivite, malattia infiammatoria orbitaria, miosite extraoculare8)
ADC (T-DXd, ecc.): disturbi corneali (cheratopatia puntata superficiale, opacità stromale corneale)10)
Il fingolimod (Imusera/Gilenya), utilizzato per prevenire le recidive della sclerosi multipla, è noto per causare edema maculare. L’incidenza dell’edema maculare è dello 0,2% con fingolimod 0,5 mg/die e dell’1,4% con 1,25 mg/die, e si verifica per lo più entro 3-4 mesi dall’inizio del trattamento.
I fattori di rischio per gli effetti collaterali oculari variano a seconda della categoria di farmaci.
| Categoria di farmaco | Principali fattori di rischio |
|---|---|
| HCQ/Clorochina | Durata del trattamento >5 anni, CQ >3,0 mg/kg/die o HCQ >6,5 mg/kg/die, età avanzata, compromissione renale/epatica, malattia retinica concomitante |
| Tamoxifene | Dose elevata e uso prolungato (aumento della dose cumulativa) |
| Interferone | Dose iniziale elevata, età avanzata, diabete, ipertensione, anemia |
| Inibitori di MEK | Dipendente dalla dose (frequenza maggiore a dosi elevate) 2) |
| ICI | I pazienti con irAE sistemici (tiroidite, colite, ecc.) sono anche più inclini a irAE oculari 3) |
| ADC | Meccanismo di tossicità corneale specifico del farmaco 10) |
I fattori di rischio specifici per la retinopatia da HCQ includono:
La retinopatia da interferone è più frequente e grave in presenza di malattie sistemiche come diabete, ipertensione o anemia, e si verifica più facilmente anche nei casi refrattari o ricorrenti.
Sulla base delle raccomandazioni dell’AAO (American Academy of Ophthalmology)9), viene eseguito il seguente screening:
Gli esami utili includono il test del campo visivo centrale Humphrey 10-2, SD-OCT, autofluorescenza del fondo oculare, ERG multifocale ed ERG full-field. L’aspetto a occhio di bue (atrofia anulare) è un reperto fundoscopico caratteristico della retinopatia da HCQ avanzata.
| Farmaco | Tempi di screening ed esame |
|---|---|
| HCQ/Clorochina | Baseline all’inizio del trattamento + annuale dopo 5 anni (SD-OCT, campo visivo 10-2, FAF) 9) |
| Tamoxifene | Alla comparsa dei sintomi e regolarmente: esame del fondo oculare e SD-OCT |
| Interferone | Esame del fondo oculare 2-3 mesi dopo l’inizio del trattamento. In caso di sintomi, visita oculistica tempestiva |
| Inibitori di MEK | In caso di calo visivo o metamorfopsie, OCT per confermare distacco sieroso retinico 2) |
| ICI | In caso di calo visivo, arrossamento o dolore oculare, visita oculistica tempestiva 3) |
| Fingolimod | Esame del fondo oculare di base prima del trattamento + follow-up a 3-4 mesi dall’inizio |
Nei pazienti in terapia con ICI che presentano calo visivo, arrossamento o dolore oculare, valutare la presenza di cellule infiammatorie in camera anteriore, opacità vitreali e lesioni coroidali, considerando la possibilità di uveite o sindrome simil-VKH come irAE 3).
All’inizio del trattamento si raccomanda di sottoporsi a un esame oculistico di base che includa acuità visiva, fundus e SD-OCT. Successivamente, in assenza di fattori di rischio (durata del trattamento >5 anni, dose elevata, età avanzata, insufficienza renale, ecc.), si inizia uno screening annuale a partire dal 5° anno. In presenza di fattori di rischio, sono necessari esami più precoci e frequenti. I principali esami sono SD-OCT, campo visivo Humphrey 10-2 e autofluorescenza del fundus.
L’unico trattamento è la sospensione del farmaco. Poiché l’eliminazione dall’organismo è lenta, le lesioni possono progredire e peggiorare anche dopo la sospensione. Pertanto, la diagnosi precoce è estremamente importante e la decisione di sospendere il farmaco prima che si verifichino danni irreversibili determina la prognosi visiva.
La maggior parte dei casi ha una buona prognosi; in assenza di sintomi, di solito si attende la fine della terapia con IFN. Nei casi gravi o con calo visivo, si considera la riduzione o la sospensione dell’IFN. In caso di diabete o ipertensione concomitanti, è necessario un intervento precoce.
La gestione si basa sul grado CTCAE 3).
Nella maggior parte dei casi, la sospensione del farmaco porta a miglioramento. Se necessario, si possono associare colliri FANS o colliri steroidei.
Non sempre è necessaria la sospensione. La gestione dipende dalla gravità degli effetti collaterali oculari (grado CTCAE) e dal tipo di farmaco. In alcuni casi, come la retinopatia da HCQ o da tamoxifene, la sospensione è la regola. Tuttavia, per un lieve distacco sieroso retinico da inibitori MEK o triciasi da inibitori EGFR, si può optare per la continuazione del trattamento con terapia sintomatica. È importante che l’oncologo e l’oculista collaborino per decidere caso per caso.
I meccanismi di danno ai tessuti oculari differiscono a seconda della categoria di farmaco.
CQ e HCQ hanno un’elevata affinità per la melanina e si accumulano nelle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) legandosi ai granuli di melanina. La CQ/HCQ accumulata viene captata dai lisosomi, causando un aumento del pH lisosomiale e alterando l’attività degli enzimi lisosomiali. Quando la funzione metabolica enzimatica dell’RPE è compromessa, la degradazione e il rinnovamento dei segmenti esterni dei fotorecettori vengono alterati, portando alla degenerazione dei fotorecettori. A causa dell’elevato accumulo corporeo, il danno può progredire anche dopo la sospensione del farmaco.
Nello strato delle fibre nervose e nello strato plessiforme interno si formano lesioni sferiche (degenerazione delle fibre nervose e rigonfiamento assonale). I depositi cristallini sono considerati prodotti di degenerazione contenenti calcio e carboidrati complessi che si depositano all’interno delle fibre nervose. L’edema maculare cistoide (CME) deriva da una disfunzione delle cellule di Müller e dall’accumulo di liquido.
L’IFN induce vasospasmo, infiltrazione leucocitaria e danno endoteliale vascolare. I complessi immuni si depositano nei capillari, causando occlusione capillare. A monte (lato arterioso) dei capillari occlusi compaiono chiazze cotonose (infarti dello strato delle fibre nervose) e le emorragie da occlusione si osservano come piccole emorragie. Nella maggior parte dei casi, queste alterazioni sono transitorie e si risolvono dopo la sospensione dell’IFN.
Gli inibitori MEK bloccano la via MAPK/ERK (segnale di proliferazione e sopravvivenza cellulare). L’RPE mantiene il trasporto attivo (ioni e acqua) tramite il segnale ERK. L’inibizione di ERK altera il trasporto ionico e la funzione di pompa dell’RPE. Di conseguenza, si accumula liquido sotto la retina, manifestandosi come distacco sieroso retinico e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (PED)2).
Gli ICI (inibitori di PD-1/PD-L1, inibitori di CTLA-4) rimuovono i checkpoint immunitari delle cellule T e potenziano l’immunità antitumorale. Tuttavia, questo meccanismo rimuove anche i meccanismi di soppressione autoimmune, innescando reazioni autoimmuni nei tessuti oculari (uvea, sclera, orbita, ghiandola lacrimale). Nella sindrome simil-VKH, le cellule T autoreattive contro i melanociti (coroide, corpo ciliare, iride) vengono attivate, causando panuveite, distacco sieroso di retina e lesioni da depigmentazione 3).
Per comprendere il quadro completo degli irAE oculari correlati agli ICI, sono in corso studi di registro multicentrici internazionali 3). Chiarendo lo spettro, la frequenza e gli esiti dei vari irAE oculari come uveite, sindrome simil-VKH e miosite extraoculare, si spera di migliorare la stratificazione del rischio e stabilire protocolli.
Gli ADC, incluso trastuzumab deruxtecan (T-DXd), si stanno diffondendo come terapie antitumorali di nuova generazione, ma la tossicità corneale (cheratopatia puntata superficiale, opacità stromale corneale) è riconosciuta come evento avverso 10). La raccolta di casi tramite studi di farmacovigilanza e l’istituzione di strategie di protezione corneale sono sfide.
L’OCT ad ottica adattiva e l’imaging multispettrale del fondo oculare tentano di visualizzare i cambiamenti precoci della struttura dell’EPR, non rilevabili con metodi convenzionali 11). Inoltre, è in corso lo sviluppo di uno screening automatizzato tramite analisi di immagini OCT basata sull’intelligenza artificiale (IA), che dovrebbe ridurre il rischio di diagnosi mancate 11).
Con la diffusione degli ICI e delle terapie mirate, è necessaria l’istituzione di protocolli di collaborazione standardizzati tra oftalmologia e oncologia 8). È in corso l’elaborazione di linee guida per algoritmi di gestione degli effetti collaterali oculari basati sulla gradazione CTCAE.
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