Efek Samping Mata dari Obat Antikanker dan Terapi Target (Anticancer Drug and Targeted Therapy Ocular Side Effects)

Obat antikanker, obat target molekuler, dan inhibitor checkpoint imun (ICI) dapat menyebabkan efek samping pada mata melalui mekanisme yang berbeda.
Retinopati hidroksiklorokuin (HCQ) terjadi pada sekitar 0,5% pasien setelah penggunaan jangka panjang lebih dari 5 tahun, dan merupakan gangguan ireversibel yang dapat memburuk bahkan setelah penghentian obat.
Tamoksifen (pengobatan kanker payudara) menyebabkan deposit kristalin di sekitar makula dan edema makula kistoid (CME), dengan insiden kelainan penglihatan di Jepang sekitar 0,2%.
Inhibitor MEK menyebabkan ablasi retina serosa dan ablasi epitel pigmen retina pada sekitar 10-25% kasus, sedangkan inhibitor EGFR menyebabkan trikiasis dan blefaritis.
ICI (seperti nivolumab dan pembrolizumab) menyebabkan efek samping terkait imun (irAE) seperti uveitis, mata kering, dan sindrom mirip VKH pada sekitar 1% pasien.
Pada pasien yang menggunakan HCQ, dianjurkan pemeriksaan mata dasar saat memulai pengobatan dan skrining tahunan setelah 5 tahun penggunaan.
Keputusan untuk melanjutkan, mengurangi dosis, atau menghentikan obat dibuat secara kolaboratif antara onkologi dan oftalmologi berdasarkan tingkat keparahan efek samping mata.

1. Apa itu efek samping mata akibat obat antikanker dan obat target molekuler?

Efek samping mata akibat obat antikanker dan obat target molekuler adalah istilah umum untuk kondisi di mana obat yang digunakan untuk pengobatan kanker dan penyakit imun menyebabkan efek samping pada jaringan mata.

Kategori obat yang terlibat sangat luas.

Kemoterapi sitotoksik (misalnya 5-FU, cisplatin, taksan): lakrimasi, kerusakan epitel kornea, neuropati optik, dll. ¹⁾
Terapi hormon (misalnya tamoksifen): deposit kristalin makula, CME, kekeruhan kornea berbentuk pusaran
Obat imunomodulator (misalnya klorokuin, hidroksiklorokuin, interferon): retinopati, perdarahan fundus, bercak putih seperti kapas
Obat target molekuler (inhibitor MEK, inhibitor EGFR, inhibitor BRAF, inhibitor ALK, dll.): Efek samping okular yang spesifik untuk masing-masing obat²⁾
Inhibitor checkpoint imun (ICI) (nivolumab, pembrolizumab, dll.): Uveitis sebagai irAE, sindrom mirip VKH³⁾
Konjugat antibodi-obat (ADC) (trastuzumab deruxtecan, dll.): Gangguan kornea¹⁰⁾

Seiring kemajuan pengobatan kanker, masa bertahan hidup meningkat, dan manajemen efek samping okular selama pengobatan jangka panjang menjadi semakin penting¹⁾. Efek samping okular berkisar dari ketidaknyamanan ringan hingga gangguan penglihatan ireversibel, dan skrining yang tepat serta intervensi dini berhubungan langsung dengan prognosis penglihatan.

Q Apa yang harus dilakukan jika Anda merasakan kelainan pada mata selama pengobatan kanker?

Jika muncul gejala seperti penurunan penglihatan, mata merah, nyeri mata, floaters, kilatan cahaya, metamorphopsia (benda terlihat terdistorsi), segera konsultasikan ke dokter mata. Meskipun gejalanya ringan, mengabaikannya dapat menyebabkan kerusakan ireversibel, oleh karena itu penting untuk melaporkan ke dokter utama (onkologi) dan berkoordinasi dengan dokter mata.

2. Gejala dan temuan klinis berdasarkan kategori obat

Efek samping okular berbeda tergantung kategori obat. Berikut adalah obat utama dan gejala okularnya.

Kemoterapi sitotoksik

5-FU: Lakrimasi (stenosis duktus lakrimalis), konjungtivitis, gangguan epitel kornea¹⁾

Sisplatin: Neuropati optik, gangguan penglihatan warna (jarang)¹⁾

Taksan (dosetaksel, paklitaksel): Lakrimasi, edema makula kistoid⁴⁾

Terapi hormon dan obat imunomodulator

Tamoksifen: Deposit kristalin perimakula, kekeruhan kornea spiral, edema makula kistoid. Insidensi: 3-6% di luar negeri, 0,2% di dalam negeri

HCQ/klorokuin: Makulopati bull’s eye (atrofi annular), penurunan penglihatan, rabun senja, abnormalitas penglihatan warna. Sekitar 0,5% setelah penggunaan 5 tahun

Interferon: Perdarahan kecil dan bercak putih seperti kapas di kutub posterior fundus. Terjadi dalam 2-3 bulan setelah pemberian. Sebagian besar tanpa gejala dan sembuh spontan.

Obat Target Molekuler

Inhibitor MEK (misalnya trametinib): Ablasi retina serosa dan PED. Insidensi sekitar 10-25%²⁾

Inhibitor EGFR (misalnya gefitinib): Trikiasis, blefaritis, gangguan epitel kornea⁵⁾

Inhibitor BRAF (misalnya vemurafenib): Uveitis, ablasi retina serosa⁶⁾

Inhibitor ALK (misalnya krizotinib): Fotopsia, penglihatan kabur. Sekitar 60% mengalami gangguan penglihatan⁷⁾

Inhibitor Checkpoint Imun (ICI)

Uveitis (anterior, posterior, panuveitis): Insidensi sekitar 1%³⁾

Sindrom mirip VKH: Bentuk berat yang memerlukan steroid dosis tinggi³⁾

Mata kering, konjungtivitis, penyakit inflamasi orbita, miositis ekstraokular⁸⁾

ADC (misalnya T-DXd): Gangguan kornea (keratopati punctata superfisial, kekeruhan stroma kornea)¹⁰⁾

Edema Makula Akibat Fingolimod

Stenosis punctum lakrimalis inferior akibat dosetaksel (taksan) — Temuan slit-lamp dan irigasi duktus nasolakrimalis

Esmaeli B, Valero V, Ahmadi MA, Booser D. Canalicular stenosis secondary to docetaxel (taxotere): a newly recognized side effect. BMC Res Notes. 2014;7:322. doi: 10.1186/1756-0500-7-322. Figure 1. PMCID: PMC4046091. License: CC BY 2.0.

Pemeriksaan slit-lamp (A) menunjukkan stenosis berat punctum lakrimalis inferior yang ditunjukkan oleh panah, mengindikasikan bahwa air mata tidak dapat dialirkan ke saluran lakrimal. (B) menunjukkan prosedur probing dan irigasi duktus nasolakrimalis. Ini sesuai dengan epifora dan stenosis punctum yang disebabkan oleh taksan (dosetaksel, paklitaksel) yang dibahas di bagian “2. Gejala dan Temuan Klinis Berdasarkan Kategori Obat”.

Fingolimod (Imusera/Gilenya) yang digunakan untuk pencegahan kekambuhan multiple sclerosis diketahui menyebabkan edema makula. Insidensi edema makula adalah 0,2% untuk fingolimod 0,5 mg/hari dan 1,4% untuk 1,25 mg/hari, dan sebagian besar terjadi dalam 3-4 bulan setelah memulai pengobatan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor risiko efek samping mata berbeda untuk setiap kategori obat.

Kategori Obat	Faktor Risiko Utama
HCQ/Klorokuin	Durasi pemberian >5 tahun, CQ >3,0 mg/kg/hari atau HCQ >6,5 mg/kg/hari, usia lanjut, gangguan ginjal/hati, penyakit retina penyerta
Tamoksifen	Dosis tinggi dan penggunaan jangka panjang (peningkatan dosis kumulatif)
Interferon	Dosis awal tinggi, usia lanjut, diabetes, hipertensi, anemia
Inhibitor MEK	Tergantung dosis (frekuensi meningkat pada dosis tinggi) ²⁾
ICI	Pasien dengan irAE sistemik (misalnya tiroiditis, kolitis) lebih rentan mengalami irAE mata ³⁾
ADC	Mekanisme toksisitas kornea spesifik obat ¹⁰⁾

Faktor risiko spesifik untuk retinopati HCQ meliputi:

Durasi pemberian: Penggunaan jangka panjang >5 tahun (kumulatif: CQ >460 g, HCQ >1.000 g)
Dosis harian: CQ >3,0 mg/kg/hari, HCQ >6,5 mg/kg/hari
Risiko sistemik: Usia lanjut, penurunan fungsi ginjal (ekskresi HCQ tertunda), gangguan fungsi hati
Risiko lokal mata: Adanya penyakit retina atau makula yang sudah ada sebelumnya

Retinopati interferon lebih sering terjadi dan lebih parah pada pasien dengan penyakit sistemik seperti diabetes, hipertensi, dan anemia, serta sering terjadi pada kasus refrakter atau rekuren.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Protokol Skrining HCQ

Berdasarkan rekomendasi AAO (American Academy of Ophthalmology)⁹⁾, dilakukan skrining sebagai berikut:

Saat memulai terapi (baseline): Pemeriksaan visus, fundus, dan SD-OCT
Setelah 5 tahun terapi: Jika tidak ada faktor risiko tinggi, mulai skrining tahunan
Jika ada faktor risiko: Mulai skrining lebih awal tanpa menunggu 5 tahun, dan perpendek interval
Batas dosis maksimal yang direkomendasikan: ≤5 mg/kg/hari berdasarkan berat badan aktual⁹⁾

Pemeriksaan yang berguna meliputi: Humphrey 10-2 lapang pandang sentral, SD-OCT, autofluoresensi fundus, ERG multifokal, dan ERG lapang penuh. Gambaran bull’s eye (atrofi sirkumferensial) merupakan temuan fundus khas pada retinopati HCQ lanjut.

Rekomendasi Skrining Berdasarkan Obat

Obat	Waktu Skrining dan Pemeriksaan
HCQ/Klorokuin	Baseline saat awal pemberian + tahunan setelah 5 tahun (SD-OCT, lapang pandang 10-2, FAF) ⁹⁾
Tamoksifen	Saat muncul gejala dan pemeriksaan fundus rutin serta SD-OCT
Interferon	Pemeriksaan fundus 2-3 bulan setelah mulai pemberian. Jika ada gejala, segera periksa ke dokter mata
Inhibitor MEK	Saat terjadi penurunan visus atau metamorphopsia, konfirmasi ablasi retina serosa dengan OCT ²⁾
ICI	Saat terjadi penurunan visus, kemerahan, atau nyeri mata, segera periksa ke dokter mata ³⁾
Fingolimod	Pemeriksaan fundus baseline sebelum pemberian + follow-up 3-4 bulan setelah pemberian

Pada pasien pengguna ICI yang mengalami penurunan visus, kemerahan, atau nyeri mata, lakukan evaluasi sel inflamasi bilik anterior, kekeruhan vitreus, dan lesi koroid, serta pertimbangkan kemungkinan uveitis atau sindrom mirip VKH sebagai irAE ³⁾.

Q Pemeriksaan mata apa yang diperlukan saat menggunakan hidroksiklorokuin?

Pada awal pemberian, dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan mata yang meliputi visus, fundus, dan SD-OCT sebagai baseline. Setelah itu, jika tidak ada faktor risiko (durasi pemberian >5 tahun, dosis tinggi, usia lanjut, gangguan fungsi ginjal, dll.), skrining tahunan dimulai setelah 5 tahun. Jika ada faktor risiko, pemeriksaan lebih awal dan lebih sering diperlukan. Pemeriksaan utama meliputi SD-OCT, perimetri Humphrey 10-2, dan autofluoresensi fundus.

5. Terapi Standar

Retinopati akibat HCQ/Klorokuin

Satu-satunya terapi adalah penghentian obat. Karena eliminasi dari tubuh lambat, lesi dapat berkembang dan memburuk bahkan setelah penghentian obat. Oleh karena itu, deteksi dini sangat penting, dan keputusan untuk menghentikan obat sebelum terjadi kerusakan ireversibel menentukan prognosis penglihatan.

Efek Samping Okular Tamoksifen

Dasar: Hentikan obat sebisa mungkin. Penghentian menghentikan progresi dan kadang membaik
CME: Jika CME tidak hilang, obat anti-VEGF efektif
Deposit Kristalin: Sering menetap setelah penghentian obat, sulit diharapkan hilang sempurna
Kekeruhan Kornea Vorteks: Kasus ringan observasi. Kasus berat pertimbangkan penghentian obat

Retinopati akibat Interferon

Sebagian besar kasus memiliki prognosis baik, dan jika asimtomatik, pada dasarnya menunggu hingga terapi IFN selesai. Pada kasus berat atau dengan penurunan visus, pertimbangkan pengurangan dosis atau penghentian IFN. Pada kasus dengan diabetes atau hipertensi, diperlukan penanganan dini.

Ablasio Retina Serosa akibat Inhibitor MEK

Ablasio retina serosa bilateral akibat inhibitor MEK (selumetinib) — temuan SD-OCT

Hazar L, Acar U, Acar DE. New features in MEK retinopathy. BMC Ophthalmol. 2018;18:229. doi: 10.1186/s12886-018-0861-7. Figure 3. PMCID: PMC6157024. License: CC BY 4.0.

Perbandingan citra fundus inframerah (kolom kiri) dan B-scan SD-OCT resolusi tinggi (kolom kanan) untuk mata kanan (baris atas) dan mata kiri (baris bawah). Kedua mata menunjukkan penebalan zona ellipsoid dan akumulasi cairan subretina serta intraretina, merupakan temuan 5 hari setelah penghentian inhibitor MEK. Ini sesuai dengan ablasi retina serosa akibat inhibitor MEK yang dibahas di bagian 6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci.

Pada ablasi retina serosa sedang hingga berat, hentikan obat atau kurangi dosis ²⁾
Pada kasus ringan, pemberian obat dapat dilanjutkan dengan observasi, dan sering kali membaik secara spontan ²⁾
Setelah penghentian atau pengurangan dosis, konfirmasi hilangnya cairan subretina

Efek samping okular akibat inhibitor EGFR

Trikiasis (trichiasis): Lakukan pencabutan bulu mata yang berubah bentuk ⁵⁾
Blefaritis: Gunakan salep steroid atau salep antibiotik topikal ⁵⁾
Gangguan epitel kornea: Gunakan air mata buatan bebas pengawet dan tetes pelindung kornea

Uveitis terkait ICI

Tata laksana berdasarkan grade CTCAE ³⁾.

Grade 1 (ringan): Tata laksana dengan tetes steroid. ICI dapat dilanjutkan
Grade 2 (sedang): Steroid sistemik (prednisolon). Pertimbangkan penghentian sementara ICI
Grade 3–4 (berat): Steroid sistemik dosis tinggi. Pertimbangkan penghentian atau penghentian permanen ICI
Sindrom mirip VKH: Terapi denyut metilprednisolon 1 g/hari × 3 hari, kemudian steroid oral diturunkan bertahap ⁸⁾

Edema makula fingolimod

Pada banyak kasus, kondisi membaik setelah penghentian pemberian. Jika perlu, dapat diberikan tetes mata NSAID atau steroid.

Q Apakah pengobatan kanker harus dihentikan jika terjadi efek samping mata akibat obat antikanker?

Tidak selalu harus dihentikan. Penanganan berbeda tergantung pada tingkat keparahan efek samping mata (grade CTCAE) dan jenis obat. Pada beberapa kasus seperti retinopati HCQ atau tamoksifen, penghentian obat adalah dasar, sementara pada kasus lain seperti ablasi retina serosa ringan akibat inhibitor MEK atau trikiasis bulu mata akibat inhibitor EGFR, pengobatan dapat dilanjutkan sambil melakukan terapi simtomatik. Penting bagi dokter onkologi dan dokter mata untuk bekerja sama dalam menentukan keputusan sesuai kondisi masing-masing.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme kerusakan jaringan mata berbeda untuk setiap kategori obat.

Toksisitas retina klorokuin dan HCQ

CQ dan HCQ memiliki afinitas tinggi terhadap melanin, berikatan dengan granula melanin di sel epitel pigmen retina (RPE) dan terakumulasi di dalam sel. Akumulasi CQ/HCQ menyebabkan peningkatan pH lisosom, mengganggu aktivitas enzim lisosom. Ketika fungsi metabolisme enzim RPE terganggu, degradasi dan pembaruan segmen luar fotoreseptor terganggu, menyebabkan degenerasi fotoreseptor. Karena jumlah akumulasi dalam tubuh besar, kerusakan dapat berlanjut bahkan setelah penghentian obat.

Mekanisme retinopati tamoksifen

Terbentuk lesi bulat (degenerasi serabut saraf dan pembengkakan akson) di lapisan serabut saraf dan lapisan pleksiform dalam. Endapan kristalin dianggap sebagai produk degenerasi yang mengandung kalsium dan karbohidrat kompleks yang mengendap di dalam serabut saraf. Edema makula kistoid (CME) terjadi akibat disfungsi sel Müller dan akumulasi cairan.

Mekanisme retinopati interferon

IFN menginduksi vasospasme, infiltrasi leukosit, dan kerusakan endotel vaskular, menyebabkan deposisi kompleks imun di kapiler yang mengakibatkan oklusi kapiler. Di sisi arteri dari kapiler yang tersumbat, muncul bercak putih seperti kapas (infark lapisan serabut saraf), dan perdarahan kecil terlihat sebagai perdarahan titik. Sebagian besar bersifat sementara dan menghilang setelah penghentian IFN.

Ablasi retina serosa akibat inhibitor MEK

Inhibitor MEK memblokir jalur MAPK/ERK (sinyal proliferasi dan kelangsungan hidup sel). RPE mempertahankan transpor aktif (ion dan air) melalui sinyal ERK, sehingga inhibisi ERK mengganggu fungsi transpor ion dan pompa RPE. Akibatnya, terjadi akumulasi cairan subretina, yang bermanifestasi sebagai ablasi retina serosa dan ablasi epitel pigmen retina (PED)²⁾.

Efek samping okular imun terkait inhibitor checkpoint imun (ICI)

Uveitis mirip VKH setelah pemberian nivolumab — foto fundus, OCT, peta ketebalan lapisan serabut saraf

Takahashi T, Inoue T, Sakamoto M, Tanaka M. Vogt–Koyanagi–Harada disease-like uveitis following nivolumab administration treated with steroid pulse therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2020;20:264. doi: 10.1186/s12886-020-01519-3. Figure 1. PMCID: PMC7313170. License: CC BY 4.0.

Foto fundus sudut lebar (a: mata kanan, b: mata kiri) menunjukkan edema diskus optikus dan ablasi retina serosa multipel. OCT (c: mata kanan, d: mata kiri) menunjukkan akumulasi cairan subretina yang ditunjuk panah dan kerutan epitel pigmen retina. Peta ketebalan lapisan serabut saraf (e) menunjukkan penebalan signifikan 138 µm di mata kanan dan 178 µm di mata kiri. Ini sesuai dengan efek samping okular terkait imun dari inhibitor checkpoint imun yang dibahas di bagian “6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci”.

ICI (inhibitor PD-1/PD-L1, inhibitor CTLA-4) membebaskan checkpoint imun sel T dan meningkatkan imunitas antitumor. Namun, mekanisme ini juga membebaskan mekanisme supresi autoimun, memicu reaksi autoimun pada jaringan mata (uvea, sklera, orbita, kelenjar lakrimal). Pada sindrom mirip VKH, sel T autoreaktif terhadap melanosit (koroid, badan siliaris, iris) diaktifkan, menyebabkan panuveitis, ablasi retina serosa, dan lesi depigmentasi ³⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Studi Registri Skala Besar Efek Samping Okular terkait Imun ICI

Untuk memahami gambaran keseluruhan efek samping okular terkait imun ICI, studi registri internasional multisenter sedang dilakukan ³⁾. Dengan memperjelas spektrum, frekuensi, dan hasil dari berbagai efek samping okular seperti uveitis, sindrom mirip VKH, dan miositis ekstraokular, diharapkan stratifikasi risiko dan penetapan protokol dapat tercapai.

Gangguan Kornea akibat Antibody-Drug Conjugate (ADC)

ADC seperti trastuzumab deruxtecan (T-DXd) semakin populer sebagai terapi antikanker generasi berikutnya, namun gangguan kornea (keratitis epitelial superfisial, kekeruhan stroma kornea) diakui sebagai efek samping ¹⁰⁾. Akumulasi kasus melalui studi farmakovigilans dan pengembangan strategi perlindungan kornea menjadi tantangan.

Deteksi Sangat Dini Retinopati HCQ

Dengan OCT adaptif dan fotografi fundus multispektral, upaya dilakukan untuk memvisualisasikan perubahan struktur awal RPE yang tidak terdeteksi dengan metode konvensional ¹¹⁾. Selain itu, pengembangan skrining otomatis menggunakan AI untuk analisis gambar OCT juga berlangsung, diharapkan dapat mengurangi risiko terlewat ¹¹⁾.

Penetapan Protokol Kolaborasi Okular-Onkologi

Dengan meluasnya penggunaan ICI dan obat target molekuler, diperlukan penetapan protokol kolaborasi standar antara oftalmologi dan onkologi ⁸⁾. Pedoman algoritma manajemen efek samping okular berdasarkan grading CTCAE sedang dikembangkan.

8. Referensi

Omoti AE, Omoti CE. Ocular toxicity of systemic anticancer chemotherapy. Pharm Pract (Granada). 2006;4(2):55-59.
Francis JH, Habib LA, Abramson DH, et al. Clinical and morphologic characteristics of MEK inhibitor-associated retinopathy: differences from central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2017;124(12):1788-1798.
Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, et al. Checkpoint inhibitor immune therapy: systemic indications and ophthalmic side effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078.
Joshi MM, Garretson BR. Paclitaxel maculopathy. Arch Ophthalmol. 2007;125(5):709-710.
Renouf DJ, Velazquez-Martin JP, Simpson R, et al. Ocular toxicity of targeted therapies. J Clin Oncol. 2012;30(26):3277-3286.
Choe CH, McArthur GA, Caro I, et al. Ocular toxicity in BRAF mutant cutaneous melanoma patients treated with vemurafenib. Am J Ophthalmol. 2014;158(4):831-837.
Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):1011-1019.
Sun MM, Levinson RD, Filipowicz A, et al. Uveitis in patients treated with CTLA-4 and PD-1 checkpoint blockade inhibition. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(7):1036-1040.
Marmor MF, Kellner U, Lai TY, et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394.
Matsuoka H, Tanaka H, Nagai Y, et al. Corneal adverse events associated with trastuzumab deruxtecan: a pharmacovigilance study. Target Oncol. 2023;18(1):77-85.
Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014;132(12):1453-1460.