Los efectos secundarios oculares de los fármacos anticancerosos y los fármacos de diana molecular son un término general para las condiciones en las que los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer y las enfermedades inmunitarias causan eventos adversos en los tejidos oculares.
Las categorías de fármacos involucrados son extensas.
Con los avances en el tratamiento del cáncer, la supervivencia se ha prolongado y la importancia del manejo de los efectos secundarios oculares durante la terapia a largo plazo está aumentando1). Los efectos secundarios oculares van desde molestias leves hasta pérdida irreversible de la visión, y el cribado adecuado y la intervención temprana afectan directamente el pronóstico visual.
Si aparecen síntomas como disminución de la visión, enrojecimiento, dolor ocular, moscas volantes, fotopsia o metamorfopsia (visión distorsionada), acuda rápidamente a un oftalmólogo. Incluso si los síntomas son leves, descuidarlos puede provocar daños irreversibles, por lo que es importante informar a su médico oncólogo y coordinar con el oftalmólogo.
Los efectos secundarios oculares varían según la categoría del fármaco. A continuación se muestran los principales fármacos y sus síntomas oculares.
Quimioterapia citotóxica
5-FU: Lagrimeo (estenosis del conducto lagrimal), conjuntivitis, daño del epitelio corneal1)
Cisplatino: Neuropatía óptica, trastorno de la visión del color (raro)1)
Taxanos (docetaxel, paclitaxel): Lagrimeo, edema macular quístico4)
Terapia hormonal e inmunomoduladores
Tamoxifeno: Depósitos cristalinos perifoveales, queratopatía en vórtice corneal, CME. Incidencia: 3–6% en el extranjero, 0.2% en Japón.
HCQ/cloroquina: Maculopatía en ojo de buey (atrofia anular), disminución de la visión, ceguera nocturna, anomalías de la visión del color. Aproximadamente 0.5% después de 5 años de uso.
Interferón: Pequeñas hemorragias y manchas algodonosas en el polo posterior del fondo de ojo. Ocurren dentro de los 2-3 meses posteriores a la administración. Mayormente asintomáticos y se resuelven espontáneamente.
Fármacos de diana molecular
Inhibidores de MEK (p. ej., trametinib): Desprendimiento seroso de retina y PED. Incidencia aproximadamente del 10-25%2)
Inhibidores de EGFR (p. ej., gefitinib): Tricomegalia, blefaritis, trastornos del epitelio corneal5)
Inhibidores de BRAF (p. ej., vemurafenib): Uveítis, desprendimiento seroso de retina6)
Inhibidores de ALK (p. ej., crizotinib): Fotopsia, visión borrosa. Aproximadamente el 60% desarrolla alteraciones visuales7)
Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)
Uveítis (anterior, posterior, panuveítis): Incidencia aproximadamente del 1%3)
Síndrome similar a VKH: Forma grave que requiere altas dosis de esteroides3)
Ojo seco, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria orbitaria, miositis de los músculos extraoculares8)
ADC (p. ej., T-DXd): Trastornos corneales (queratitis superficial punteada, opacidad del estroma corneal)10)
Se sabe que fingolimod (Imusera/Gilenya), utilizado para prevenir la recaída de la esclerosis múltiple, causa edema macular. La incidencia de edema macular es del 0,2% con fingolimod 0,5 mg/día y del 1,4% con 1,25 mg/día, y la mayoría de los casos ocurren dentro de los 3-4 meses posteriores al inicio del tratamiento.
Los factores de riesgo de efectos adversos oculares difieren según la categoría del fármaco.
| Categoría del fármaco | Factores de riesgo principales |
|---|---|
| HCQ/Cloroquina | Duración del tratamiento >5 años, CQ >3.0 mg/kg/día o HCQ >6.5 mg/kg/día, edad avanzada, insuficiencia renal/hepática, enfermedad retiniana concomitante |
| Tamoxifeno | Dosis alta y uso prolongado (aumento de la dosis acumulada) |
| Interferón | Dosis inicial alta, edad avanzada, diabetes, hipertensión, anemia |
| Inhibidores de MEK | Dependiente de la dosis (mayor frecuencia con dosis altas) 2) |
| ICI | Los pacientes con irAE sistémicos (p. ej., tiroiditis, colitis) tienen más probabilidades de desarrollar irAE oculares 3) |
| ADC | Mecanismo de toxicidad corneal específico del fármaco 10) |
Los factores de riesgo específicos para la retinopatía por HCQ incluyen los siguientes.
La retinopatía por interferón es más frecuente y grave en pacientes con enfermedades sistémicas como diabetes, hipertensión y anemia, y también es más probable que ocurra en casos resistentes al tratamiento o recurrentes.
Según las recomendaciones de la Academia Americana de Oftalmología (AAO)9), se realiza la siguiente detección.
Las pruebas útiles incluyen la campimetría central Humphrey 10-2, SD-OCT, autofluorescencia del fondo de ojo, ERG multifocal y ERG de campo completo. La maculopatía en ojo de buey (atrofia anular) es un hallazgo característico del fondo de ojo en la retinopatía avanzada por HCQ.
| Fármaco | Momento de cribado y pruebas |
|---|---|
| HCQ/Cloroquina | Basal al inicio del tratamiento + anual a partir del año 5 (SD-OCT, campo visual 10-2, FAF) 9) |
| Tamoxifeno | Ante la aparición de síntomas y examen fundoscópico periódico, SD-OCT |
| Interferón | Examen fundoscópico 2–3 meses después de iniciar el tratamiento. Consulta oftalmológica inmediata si hay síntomas. |
| Inhibidores de MEK | OCT para confirmar desprendimiento seroso de retina cuando aparece disminución de la visión o metamorfopsia 2) |
| ICI | Consulta oftalmológica inmediata cuando aparece disminución de la visión, enrojecimiento o dolor ocular 3) |
| Fingolimod | Examen fundoscópico basal antes del tratamiento + seguimiento 3–4 meses después de iniciar |
En pacientes que usan ICI y presentan disminución de la visión, enrojecimiento o dolor ocular, se debe evaluar la presencia de células inflamatorias en la cámara anterior, opacidades vítreas y lesiones coroideas, y considerar la posibilidad de uveítis o síndrome similar a VKH como irAE 3).
Al inicio del tratamiento, se recomienda realizar un examen ocular de referencia que incluya agudeza visual, fondo de ojo y SD-OCT. Posteriormente, si no hay factores de riesgo (duración del tratamiento ≥5 años, dosis alta, edad avanzada, disfunción renal, etc.), se debe iniciar un cribado anual a partir de los 5 años. Si hay factores de riesgo, se necesitan exámenes más tempranos y frecuentes. Las principales pruebas son SD-OCT, campimetría Humphrey 10-2 y autofluorescencia del fondo de ojo.
La suspensión del fármaco es el único tratamiento. Debido a que la eliminación del organismo es lenta, la enfermedad puede progresar o empeorar incluso después de suspender la medicación. Por lo tanto, la detección temprana es extremadamente importante, y la decisión de suspender el fármaco antes de que ocurra un daño irreversible determina el pronóstico visual.
La mayoría de los casos tienen buen pronóstico; si son asintomáticos, la estrategia básica es esperar al final de la terapia con IFN. En casos graves o con pérdida de visión, considerar reducir o suspender el IFN. Se necesita una intervención temprana en pacientes con diabetes o hipertensión.
Manejar según el grado CTCAE 3).
En muchos casos, mejora al suspender la administración. Si es necesario, se usan concomitantemente gotas oftálmicas de AINEs o gotas oftálmicas de esteroides.
No siempre es necesaria la suspensión. El manejo difiere según la gravedad de los efectos secundarios oculares (grado CTCAE) y el tipo de fármaco. Mientras que la suspensión es el enfoque básico para condiciones como la retinopatía por HCQ y la retinopatía por tamoxifeno, en casos de desprendimiento seroso de retina leve debido a inhibidores de MEK o triquiasis por inhibidores de EGFR, puede optarse por continuar la administración mientras se realiza tratamiento sintomático. Es importante que el oncólogo y el oftalmólogo colaboren y tomen decisiones según la situación individual.
Los mecanismos de daño a los tejidos oculares difieren según la categoría del fármaco.
CQ y HCQ tienen alta afinidad por la melanina y se unen a los gránulos de melanina en las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), acumulándose intracelularmente. El CQ/HCQ acumulado es captado por los lisosomas, causando un aumento del pH lisosomal e impairment de la actividad de las enzimas lisosomales. Cuando la función metabólica enzimática del EPR se ve afectada, la degradación y renovación de los segmentos externos de los fotorreceptores se altera, progresando a degeneración de los fotorreceptores. Debido a la gran cantidad acumulada en el cuerpo, el daño puede progresar incluso después de la suspensión.
Se forman lesiones esféricas (degeneración de fibras nerviosas e hinchazón axonal) en la capa de fibras nerviosas y la capa plexiforme interna. Se cree que los depósitos cristalinos son productos de degeneración que contienen calcio y carbohidratos complejos depositados dentro de las fibras nerviosas. El edema macular quístico (EMQ) ocurre debido a la disfunción de las células de Müller y la acumulación de líquido.
IFN induce vasoespasmo, infiltración de leucocitos y daño endotelial vascular, y los complejos inmunes se depositan en los capilares, causando oclusión capilar. Las manchas algodonosas (infartos de la capa de fibras nerviosas) ocurren por delante de los capilares ocluidos (en el lado arterial), y las hemorragias de las áreas ocluidas se observan como pequeñas hemorragias. La mayoría son transitorias y se resuelven después de la suspensión de IFN.
Los inhibidores de MEK bloquean la vía MAPK/ERK (señales de proliferación y supervivencia celular). Dado que el EPR mantiene el transporte activo (iones y agua) a través de la señalización de ERK, la inhibición de ERK afecta el transporte de iones y la función de bomba del EPR. Esto conduce a la acumulación de líquido subretiniano, manifestándose como desprendimiento seroso de retina y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (PED)2).
Los ICI (inhibidores de PD-1/PD-L1, inhibidores de CTLA-4) liberan los puntos de control inmunitario de las células T y potencian la inmunidad antitumoral. Sin embargo, este mecanismo también libera la supresión autoinmune, desencadenando reacciones autoinmunes en los tejidos oculares (úvea, esclerótica, órbita, glándula lagrimal). En el síndrome similar a VKH, se activan células T autorreactivas contra los melanocitos (coroides, cuerpo ciliar, iris), lo que provoca panuveítis, desprendimiento seroso de retina y lesiones despigmentadas 3).
Para comprender el panorama general de la irAE ocular relacionada con ICI, se están llevando a cabo estudios de registro multicéntricos internacionales 3). Al aclarar el espectro, la frecuencia y los resultados de diversas irAE oculares como uveítis, síndrome similar a VKH y miositis extraocular, se espera lograr una estratificación del riesgo y el establecimiento de protocolos.
Los ADC como trastuzumab deruxtecán (T-DXd) se están generalizando como terapias anticancerígenas de próxima generación, pero la toxicidad corneal (queratitis punteada, opacidad del estroma corneal) se reconoce como un evento adverso 10). La acumulación de casos mediante estudios de farmacovigilancia y el establecimiento de estrategias de protección corneal son desafíos.
La OCT de óptica adaptativa y la imagen de fondo de ojo multiespectral se están utilizando para visualizar cambios estructurales tempranos del EPR que no pueden detectarse con métodos convencionales 11). Además, se está desarrollando un cribado automatizado mediante análisis de imágenes de OCT con inteligencia artificial (IA), que se espera que reduzca el riesgo de detección omitida 11).
Con la generalización de los ICI y los fármacos de diana molecular, se necesitan protocolos de colaboración estandarizados entre oftalmología y oncología 8). Se están desarrollando guías para algoritmos de manejo de efectos adversos oculares basados en la gradación CTCAE.
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