Efeitos colaterais oculares de antineoplásicos e medicamentos de alvo molecular é um termo abrangente para condições em que medicamentos usados no tratamento de câncer e doenças imunológicas causam eventos adversos nos tecidos oculares.
As categorias de medicamentos envolvidos são amplas.
Com o avanço do tratamento do câncer, a sobrevida aumentou e o manejo dos efeitos colaterais oculares durante o tratamento de longo prazo tornou-se mais importante1). Os efeitos colaterais oculares variam de desconforto leve a perda de visão irreversível, e a triagem adequada e a intervenção precoce estão diretamente ligadas ao prognóstico visual.
Se surgirem sintomas como diminuição da visão, vermelhidão ocular, dor ocular, moscas volantes, fotopsia, metamorfopsia (objetos parecem distorcidos), consulte imediatamente um oftalmologista. Mesmo que os sintomas sejam leves, ignorá-los pode levar a danos irreversíveis, portanto, é importante relatar ao médico principal (oncologista) e coordenar com o oftalmologista.
Os efeitos colaterais oculares diferem por categoria de medicamento. Abaixo estão os principais medicamentos e seus sintomas oculares.
Quimioterapia citotóxica
5-FU: Lacrimejamento (estenose do ducto lacrimal), conjuntivite, distúrbio do epitélio corneano1)
Cisplatina: Neuropatia óptica, distúrbio de visão de cores (raro)1)
Taxanos (docetaxel, paclitaxel): Lacrimejamento, edema macular cistóide4)
Terapia hormonal e medicamentos imunomoduladores
Tamoxifeno: Depósitos cristalinos perimaculares, opacidade corneana em espiral, edema macular cistóide. Incidência: 3-6% no exterior, 0,2% no país
HCQ/cloroquina: Maculopatia em olho de boi (atrofia anular), diminuição da visão, cegueira noturna, anormalidades de visão de cores. Cerca de 0,5% após 5 anos de uso
Interferon: Pequenas hemorragias e manchas algodonosas no polo posterior do fundo. Ocorrem dentro de 2 a 3 meses após a administração. Na maioria dos casos, são assintomáticos e regridem espontaneamente.
Medicamentos de Alvo Molecular
Inibidores de MEK (ex.: trametinibe): Descolamento seroso da retina e DPE. Incidência de cerca de 10 a 25%2)
Inibidores de EGFR (ex.: gefitinibe): Triquíase, blefarite, distúrbio do epitélio corneano5)
Inibidores de BRAF (ex.: vemurafenibe): Uveíte, descolamento seroso da retina6)
Inibidores de ALK (ex.: crizotinibe): Fotopsia, visão turva. Cerca de 60% apresentam distúrbios visuais7)
Inibidores de Checkpoint Imunológico (ICI)
Uveíte (anterior, posterior, panuveíte): Incidência de cerca de 1%3)
Síndrome semelhante a VKH: Forma grave que requer altas doses de corticosteroides3)
Olho seco, conjuntivite, doença inflamatória orbitária, miosite extraocular8)
ADC (ex.: T-DXd): Distúrbio da córnea (ceratopatia puntiforme superficial, opacidade do estroma corneano)10)
Sabe-se que o fingolimode (Imusera/Gilenya), usado para prevenir recaídas da esclerose múltipla, causa edema macular. A incidência de edema macular é de 0,2% para fingolimode 0,5 mg/dia e 1,4% para 1,25 mg/dia, e a maioria ocorre dentro de 3 a 4 meses após o início do tratamento.
Os fatores de risco para efeitos colaterais oculares variam conforme a categoria do medicamento.
| Categoria do Medicamento | Principais Fatores de Risco |
|---|---|
| HCQ/Cloroquina | Duração do tratamento >5 anos, CQ >3,0 mg/kg/dia ou HCQ >6,5 mg/kg/dia, idade avançada, disfunção renal/hepática, doença retiniana concomitante |
| Tamoxifeno | Dose alta e uso prolongado (aumento da dose cumulativa) |
| Interferon | Dose inicial alta, idade avançada, diabetes, hipertensão, anemia |
| Inibidores de MEK | Dose-dependente (frequência aumenta com doses altas) 2) |
| ICI | Pacientes com irAE sistêmicos (ex.: tireoidite, colite) são mais propensos a irAE oculares 3) |
| ADC | Mecanismo de toxicidade corneal específico do fármaco 10) |
Os fatores de risco específicos para a retinopatia por HCQ incluem:
A retinopatia por interferon é mais frequente e grave na presença de doenças sistêmicas como diabetes, hipertensão e anemia, e também ocorre com frequência em casos refratários ou recorrentes.
Com base nas recomendações da AAO (Academia Americana de Oftalmologia)9), realiza-se o seguinte rastreio:
Exames úteis incluem: campimetria central Humphrey 10-2, SD-OCT, autofluorescência de fundo, ERG multifocal e ERG de campo total. O padrão em olho de boi (atrofia anelar) é um achado fundoscópico característico da retinopatia por HCQ avançada.
| Medicamento | Época de Rastreio e Exame |
|---|---|
| HCQ/Cloroquina | Baseline no início do tratamento + anual após 5 anos (SD-OCT, campo visual 10-2, FAF) 9) |
| Tamoxifeno | Quando surgirem sintomas e exame de fundo de olho periódico e SD-OCT |
| Interferão | Exame de fundo de olho 2-3 meses após o início do tratamento. Se houver sintomas, consultar oftalmologista imediatamente |
| Inibidores de MEK | Quando ocorrer diminuição da visão ou metamorfopsia, confirmar descolamento seroso da retina com OCT 2) |
| ICI | Quando ocorrer diminuição da visão, vermelhidão ou dor ocular, consultar oftalmologista imediatamente 3) |
| Fingolimode | Exame de fundo de olho baseline antes do tratamento + seguimento 3-4 meses após o tratamento |
Em pacientes em uso de ICI que apresentam diminuição da visão, vermelhidão ou dor ocular, deve-se avaliar células inflamatórias na câmara anterior, opacidade vítrea e lesões coroidais, considerando a possibilidade de uveíte ou síndrome semelhante a VKH como irAE 3).
Recomenda-se realizar exame oftalmológico incluindo acuidade visual, fundoscopia e SD-OCT como linha de base no início do tratamento. Após isso, se não houver fatores de risco (duração do tratamento >5 anos, dose alta, idade avançada, disfunção renal, etc.), iniciar o rastreamento anual a partir de 5 anos. Se houver fatores de risco, exames mais precoces e frequentes são necessários. Os principais exames são SD-OCT, campimetria Humphrey 10-2 e autofluorescência de fundo.
A única terapia é a suspensão do medicamento. Devido à eliminação lenta do organismo, as lesões podem progredir e piorar mesmo após a suspensão. Portanto, a detecção precoce é extremamente importante, e a decisão de suspender o medicamento antes que ocorra dano irreversível determina o prognóstico visual.
A maioria dos casos tem bom prognóstico e, se assintomáticos, basicamente aguarda-se o término da terapia com IFN. Em casos graves ou com baixa de visão, considera-se redução ou suspensão do IFN. Em casos com diabetes ou hipertensão concomitantes, é necessária intervenção precoce.
O manejo é baseado no grau CTCAE 3).
Na maioria dos casos, melhora com a descontinuação da administração. Se necessário, associar colírios de AINEs ou corticosteroides.
Nem sempre é necessário interromper. A conduta varia conforme a gravidade dos efeitos colaterais oculares (grau CTCAE) e o tipo de medicamento. Em alguns casos, como retinopatia por HCQ ou tamoxifeno, a interrupção é a base, enquanto em outros, como descolamento seroso leve da retina por inibidores de MEK ou triquíase por inibidores de EGFR, pode-se optar por continuar o tratamento com terapia sintomática. É importante que o oncologista e o oftalmologista atuem em conjunto para decidir conforme cada situação.
O mecanismo de lesão tecidual ocular difere por categoria de medicamento.
CQ e HCQ têm alta afinidade pela melanina, ligando-se aos grânulos de melanina nas células do epitélio pigmentar da retina (EPR) e acumulando-se intracelularmente. O acúmulo de CQ/HCQ eleva o pH lisossomal, prejudicando a atividade das enzimas lisossomais. Quando a função metabólica enzimática do EPR é comprometida, a degradação e renovação dos segmentos externos dos fotorreceptores são afetadas, levando à degeneração fotorreceptora. Devido ao alto acúmulo corporal, o dano pode progredir mesmo após a suspensão do medicamento.
Formam-se lesões esféricas (degeneração das fibras nervosas e inchaço axonal) na camada de fibras nervosas e na camada plexiforme interna. Os depósitos cristalinos são considerados produtos degenerativos contendo cálcio e carboidratos complexos depositados dentro das fibras nervosas. O edema macular cistóide (EMC) ocorre devido à disfunção das células de Müller e acúmulo de líquido.
O IFN induz vasoespasmo, infiltração leucocitária e dano endotelial vascular, causando deposição de complexos imunes nos capilares, resultando em oclusão capilar. Anteriormente ao capilar ocluído (lado arterial), surgem manchas algodonosas (infarto da camada de fibras nervosas), e hemorragias puntiformes são observadas no local da oclusão. Na maioria dos casos, são transitórias e desaparecem após a suspensão do IFN.
Os inibidores de MEK bloqueiam a via MAPK/ERK (sinalização de proliferação e sobrevivência celular). O EPR mantém o transporte ativo (íons e água) através da sinalização ERK, portanto, a inibição de ERK prejudica a função de transporte iônico e de bomba do EPR. Como resultado, ocorre acúmulo de líquido sub-retiniano, manifestando-se como descolamento seroso da retina e descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEP)2).
Os ICIs (inibidores de PD-1/PD-L1, inibidores de CTLA-4) liberam os checkpoints imunológicos das células T e aumentam a imunidade antitumoral. No entanto, esse mecanismo também libera mecanismos de supressão autoimune, desencadeando reações autoimunes nos tecidos oculares (úvea, esclera, órbita, glândula lacrimal). Na síndrome semelhante a VKH, células T autorreativas contra melanócitos (coroide, corpo ciliar, íris) são ativadas, causando panuveíte, descolamento seroso da retina e lesões de despigmentação 3).
Para compreender o panorama geral dos eventos adversos oculares relacionados à imunidade por ICIs, estão sendo conduzidos estudos de registro internacionais multicêntricos 3). Ao esclarecer o espectro, frequência e desfechos de diversos eventos adversos oculares como uveíte, síndrome semelhante a VKH e miosite extraocular, espera-se alcançar estratificação de risco e estabelecimento de protocolos.
ADCs como trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) estão se popularizando como terapia anticâncer de próxima geração, mas distúrbios da córnea (ceratite epitelial pontilhada superficial, opacidade do estroma corneano) são reconhecidos como eventos adversos 10). A acumulação de casos por estudos de farmacovigilância e o estabelecimento de estratégias de proteção da córnea são desafios.
Com OCT adaptativo e fotografia de fundo multiespectral, estão sendo feitas tentativas de visualizar alterações estruturais iniciais do EPR que não são detectáveis por métodos convencionais 11). Além disso, o desenvolvimento de triagem automatizada usando IA para análise de imagens de OCT está em andamento, esperando-se reduzir o risco de não detecção 11).
Com a disseminação de ICIs e medicamentos de alvo molecular, é necessário estabelecer um protocolo de colaboração padronizado entre oftalmologia e oncologia 8). Diretrizes para algoritmos de gerenciamento de efeitos colaterais oculares baseados na classificação CTCAE estão sendo desenvolvidas.
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