抗がん剤・分子標的薬による眼の副作用（Anticancer Drug and Targeted Therapy Ocular Side Effects）

この疾患の要点

• 抗がん剤・分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、それぞれ異なるメカニズムで眼に有害事象を生じうる。
• ヒドロキシクロロキン（HCQ）網膜症は5年以上の長期投与で約0.5%に発症し、投与中止後も進行しうる不可逆的障害である。
• タモキシフェン（乳癌治療）は黄斑周囲のクリスタリン状沈着物・CMEを引き起こし、国内での視力異常発症率は約0.2%である。
• MEK阻害薬は漿液性網膜剥離・網膜色素上皮剥離を約10〜25%の頻度で生じ、EGFR阻害薬は睫毛乱生・眼瞼炎を引き起こす。
• ICI（ニボルマブ・ペムブロリズマブ等）は免疫関連有害事象（irAE）としてぶどう膜炎・ドライアイ・VKH様症候群を約1%に生じる。
• HCQ使用患者には投与開始時のベースライン眼科検査と5年以降の年1回スクリーニングが推奨される。
• 眼副作用の重症度によって薬剤の継続・減量・中止を腫瘍内科と眼科で連携して判断する。

1. 抗がん剤・分子標的薬による眼の副作用とは

抗がん剤・分子標的薬による眼の副作用とは、がん治療・免疫疾患治療に用いられる薬剤が眼組織に有害事象を引き起こす病態の総称である。

対象となる薬剤カテゴリは広範にわたる。

• 殺細胞性化学療法（5-FU・シスプラチン・タキサン類等）：流涙・角膜上皮障害・視神経症など¹⁾
• ホルモン療法（タモキシフェン等）：クリスタリン状黄斑沈着物・CME・角膜渦状混濁
• 免疫調整薬（クロロキン・ヒドロキシクロロキン・インターフェロン）：網膜症・眼底出血・綿花様白斑
• 分子標的薬（MEK阻害薬・EGFR阻害薬・BRAF阻害薬・ALK阻害薬等）：各薬剤に特有の眼副作用²⁾
• 免疫チェックポイント阻害薬（ICI）（ニボルマブ・ペムブロリズマブ等）：irAEとしてのぶどう膜炎・VKH様症候群³⁾
• 抗体薬物複合体（ADC）（トラスツズマブ デルクステカン等）：角膜障害¹⁰⁾

がん治療の発展に伴い生存期間が延長し、長期治療中の眼副作用管理の重要性が増大している¹⁾。眼副作用は軽微な不快感から不可逆的な視力障害まで幅広く、適切なスクリーニングと早期介入が視力予後に直結する。

Q 抗がん剤治療中に眼に異常を感じたらどうすればよいか？

A

視力低下・充血・眼痛・飛蚊症・光視症・変視症（物がゆがんで見える）などの症状が出た場合は、速やかに眼科を受診する。症状が軽微であっても放置すると不可逆的な障害に至ることがあるため、主治医（腫瘍内科）にも報告し、眼科との連携をとることが重要である。

2. 薬剤カテゴリ別の症状と臨床所見

薬剤カテゴリごとに生じる眼副作用は異なる。以下に主な薬剤とその眼症状を示す。

殺細胞性化学療法

5-FU：流涙（涙道狭窄）・結膜炎・角膜上皮障害¹⁾

シスプラチン：視神経症・色覚障害（稀）¹⁾

タキサン類（ドセタキセル・パクリタキセル）：流涙・囊胞様黄斑浮腫⁴⁾

ホルモン療法・免疫調整薬

タモキシフェン：黄斑周囲クリスタリン状沈着物・角膜渦状混濁・CME。発症率: 海外3〜6%、国内0.2%

HCQ/クロロキン：bull’s eye黄斑症（輪状萎縮）・視力低下・夜盲・色覚異常。5年以上投与で約0.5%

インターフェロン：眼底後極部の小出血・綿花様白斑。投与後2〜3か月以内。多くは無症候・自然消退

分子標的薬

MEK阻害薬（トラメチニブ等）：漿液性網膜剥離・PED。発症率約10〜25%²⁾

EGFR阻害薬（ゲフィチニブ等）：睫毛乱生・眼瞼炎・角膜上皮障害⁵⁾

BRAF阻害薬（ベムラフェニブ等）：ぶどう膜炎・漿液性網膜剥離⁶⁾

ALK阻害薬（クリゾチニブ等）：光視症・霧視。約60%に視覚障害を生じる⁷⁾

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）

ぶどう膜炎（前部・後部・汎ぶどう膜炎）：発症率約1%³⁾

VKH様症候群：高用量ステロイドを要する重症形態³⁾

ドライアイ・結膜炎・眼窩炎症性疾患・外眼筋炎⁸⁾

ADC（T-DXd等）：角膜障害（点状表層角膜症・角膜実質混濁）¹⁰⁾

フィンゴリモドによる黄斑浮腫

ドセタキセル（タキサン系）による下涙点狭窄——細隙灯顕微鏡所見と鼻涙管洗浄

Esmaeli B, Valero V, Ahmadi MA, Booser D. Canalicular stenosis secondary to docetaxel (taxotere): a newly recognized side effect. BMC Res Notes. 2014;7:322. doi: 10.1186/1756-0500-7-322. Figure 1. PMCID: PMC4046091. License: CC BY 2.0.

細隙灯検査（A）では矢印が示す下涙点の高度な狭窄を認め、眼涙が涙道へ排出されない状態を示す。（B）では鼻涙管プロービング・洗浄処置中の様子を示す。本文「2. 薬剤カテゴリ別の症状と臨床所見」の項で扱うタキサン類（ドセタキセル・パクリタキセル）による流涙・涙点狭窄に対応する。

多発性硬化症の再発予防に用いるフィンゴリモド（イムセラ/ジレニア）は、黄斑浮腫を生じることが知られている。黄斑浮腫の発現率はフィンゴリモド0.5 mg/日で0.2%、1.25 mg/日で1.4%であり、多くは投与開始3〜4か月以内に認められる。

3. 原因とリスク要因

薬剤カテゴリごとに眼副作用のリスク因子は異なる。

薬剤カテゴリ	主要なリスク因子
HCQ/クロロキン	5年以上の投与期間、CQ >3.0 mg/kg/日 or HCQ >6.5 mg/kg/日、高齢、腎・肝機能障害、網膜疾患合併
タモキシフェン	高用量・長期使用（累積投与量増加）
インターフェロン	高初期投与量、高齢、糖尿病、高血圧、貧血
MEK阻害薬	投与量依存性（高用量で頻度増加）2)
ICI	全身のirAE合併例（甲状腺炎・大腸炎等）で眼irAEも生じやすい3)
ADC	薬剤固有の角膜毒性メカニズム10)

HCQ網膜症の具体的な危険因子として以下が挙げられる。

• 投与期間: 5年以上の長期投与（累積：CQ >460 g、HCQ >1,000 g）
• 1日投与量: CQ >3.0 mg/kg/日、HCQ >6.5 mg/kg/日
• 全身リスク: 高齢、腎機能低下（HCQ排泄遅延）、肝機能障害
• 眼局所リスク: 既存の網膜疾患・黄斑症の合併

インターフェロン網膜症は糖尿病・高血圧・貧血などの全身疾患がある場合に高頻度で重症化しやすく、治療抵抗例や再発例でも発生しやすい。

4. 診断と検査方法

HCQスクリーニングプロトコル

AAO（米国眼科学会）の推奨⁹⁾に基づき、以下のスクリーニングを行う。

• 投与開始時（ベースライン）: 視力・眼底・SD-OCT検査
• 投与開始後5年間: 高リスク因子がなければ年1回のスクリーニングを開始
• リスク因子あり: 5年を待たず早期からスクリーニング開始、間隔も短縮する
• 推奨投与量上限: 実体重あたり5 mg/kg/日以下⁹⁾

検査項目としては、Humphrey 10-2中心視野検査・SD-OCT・眼底自発蛍光・多局所ERG・全視野ERGが有用である。bull’s eye（輪状萎縮）は進行したHCQ網膜症に特徴的な眼底所見である。

薬剤別スクリーニング推奨

薬剤	スクリーニング時期と検査
HCQ/クロロキン	投与開始時ベースライン + 5年以降年1回（SD-OCT・10-2視野・FAF）9)
タモキシフェン	症状出現時および定期的な眼底検査・SD-OCT
インターフェロン	投与開始後2〜3か月で眼底検査。症状あれば速やかに眼科受診
MEK阻害薬	視力低下・変視症出現時にOCTで漿液性網膜剥離確認2)
ICI	視力低下・充血・眼痛出現時に速やかに眼科受診3)
フィンゴリモド	投与前ベースライン眼底検査 + 投与後3〜4か月でフォローアップ

ICI使用患者で視力低下・充血・眼痛が生じた場合は、前房内炎症細胞・硝子体混濁・脈絡膜病変の評価を行い、irAEとしてのぶどう膜炎・VKH様症候群の可能性を念頭に置く³⁾。

Q ヒドロキシクロロキン使用中に必要な眼科検査は？

A

投与開始時にベースラインとして視力・眼底・SD-OCTを含む眼科検査を受けることが推奨される。その後、リスク因子（5年以上の投与期間・高用量・高齢・腎機能障害等）がなければ5年以降から年1回のスクリーニングを開始する。リスク因子がある場合はより早期・頻回の検査が必要となる。SD-OCT・Humphrey 10-2視野検査・眼底自発蛍光が主な検査項目である。

5. 標準的な治療法

HCQ/クロロキン網膜症

投与中止が唯一の治療法である。体内からの排出が遅いため、投薬中止後も病変が進行・悪化することがある。このため早期発見が極めて重要であり、不可逆的な障害が生じる前の段階での薬剤中止判断が視力予後を左右する。

タモキシフェン眼副作用

• 基本: 可能な限り投与中止。中止により進行が停止し、時に軽快する
• CME: CMEが消失しない場合は抗VEGF薬が有効
• クリスタリン沈着: 投与中止後も残存することが多く、完全な消失は期待しにくい
• 角膜渦状混濁: 軽症例では経過観察。重症例では投与中止を検討

インターフェロン網膜症

多くの症例は予後良好であり、無症状であれば基本的にIFN療法の終了を待つ方針とする。重症例・視力低下例ではIFNの減量・中止を検討する。糖尿病・高血圧の合併例では早期の対処が必要となる。

MEK阻害薬による漿液性網膜剥離

MEK阻害薬（セルメチニブ）による両眼性漿液性網膜剥離——SD-OCT所見

Hazar L, Acar U, Acar DE. New features in MEK retinopathy. BMC Ophthalmol. 2018;18:229. doi: 10.1186/s12886-018-0861-7. Figure 3. PMCID: PMC6157024. License: CC BY 4.0.

赤外線眼底像（左列）と高解像度SD-OCTのBスキャン（右列）を右眼（上段）・左眼（下段）で対比する。両眼ともに視細胞内節外節接合部（ellipsoid zone）の肥厚と網膜下液・網膜内液の貯留が示されており、MEK阻害薬中止後5日目の所見である。本文「6. 病態生理学・詳細な発症機序」の項で扱うMEK阻害薬による漿液性網膜剥離に対応する。

• 中等度以上の漿液性網膜剥離では薬剤中止または減量を行う²⁾
• 軽度の場合は経過観察しつつ投与継続も可能であり、多くは自然軽快する²⁾
• 中止・減量後に網膜下液の消退を確認する

EGFR阻害薬による眼副作用

• 睫毛乱生（trichiasis）: 変形した睫毛は抜去処置を行う⁵⁾
• 眼瞼炎: ステロイド軟膏・抗生物質軟膏を外用する⁵⁾
• 角膜上皮障害: 防腐剤フリー人工涙液・角膜保護点眼

ICI関連ぶどう膜炎

CTCAEグレードに基づいて管理する³⁾。

• Grade 1（軽度）: ステロイド点眼で管理。ICI継続可能
• Grade 2（中等度）: ステロイド全身投与（プレドニゾロン）。ICI一時休薬を検討
• Grade 3〜4（重症）: 高用量ステロイド全身投与。ICI休薬・永久中止を検討
• VKH様症候群: メチルプレドニゾロン1 g/日 × 3日間のパルス療法後、経口ステロイド漸減⁸⁾

がん治療と眼科の連携について

抗がん剤や分子標的薬による眼副作用が生じた場合、がん治療の継続可否は薬剤の種類と眼副作用の重症度によって判断が異なります。軽度の眼副作用では対症療法を行いながら治療継続が可能な場合もありますので、自己判断で治療を中止せず、腫瘍内科の主治医と眼科医が連携して対応することが大切です。

フィンゴリモド黄斑浮腫

投与中止により多くの例で改善する。必要に応じてNSAIDs点眼・ステロイド点眼を併用する。

Q 抗がん剤の眼副作用が出たらがん治療は中止しなければならないか？

A

必ずしも中止が必要なわけではない。眼副作用の重症度（CTCAEグレード）と薬剤の種類によって対応が異なる。HCQ網膜症やタモキシフェン網膜症のように投与中止が基本となる場合もある一方、MEK阻害薬の軽度な漿液性網膜剥離やEGFR阻害薬の睫毛乱生では対症療法を行いながら投与継続が選択される場合もある。腫瘍内科の主治医と眼科が連携して個々の状況に応じた判断を行うことが重要である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

薬剤カテゴリごとに眼組織への障害機序は異なる。

クロロキン・HCQの網膜毒性

CQ・HCQはメラニン親和性が高く、網膜色素上皮（RPE）細胞のメラニン顆粒と結合して細胞内に蓄積する。蓄積したCQ/HCQはライソゾームに取り込まれてライソゾームのpH上昇を引き起こし、ライソゾーム酵素の活性を障害する。RPEの酵素代謝機能が障害されると、光受容体外節の分解・更新が障害され、光受容体変性へと進行する。体内蓄積量が多いため、投与中止後も障害が進行しうる。

タモキシフェン網膜症の機序

神経線維層・内網状層に球状病巣（神経線維の変性・軸索腫脹）が形成される。クリスタリン状沈着物はカルシウムや複合糖質を含む変性産物が神経線維内に沈着したものと考えられている。嚢胞様黄斑浮腫（CME）はMüller細胞の機能障害・液体貯留によって生じる。

インターフェロン網膜症の機序

IFNは血管れん縮・白血球浸潤・血管内皮障害を誘発し、免疫複合体が毛細血管に沈着することで毛細血管閉塞を引き起こす。閉塞した毛細血管の前方（動脈側）に綿花様白斑（神経線維層梗塞）が生じ、閉塞部出血が小出血として観察される。多くは一過性であり、IFN中止後に消退する。

MEK阻害薬による漿液性網膜剥離

MEK阻害薬はMAPK/ERK経路（細胞増殖・生存シグナル）を遮断する。RPEはERKシグナルにより能動輸送（イオン・水分）を維持しているため、ERK阻害によってRPEのイオン輸送・ポンプ機能が障害される。その結果、網膜下の液体貯留が生じ、漿液性網膜剥離・網膜色素上皮剥離（PED）として発現する²⁾。

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の眼irAE

ニボルマブ投与後のVKH様ぶどう膜炎——眼底写真・OCT・神経線維層厚マップ

Takahashi T, Inoue T, Sakamoto M, Tanaka M. Vogt–Koyanagi–Harada disease-like uveitis following nivolumab administration treated with steroid pulse therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2020;20:264. doi: 10.1186/s12886-020-01519-3. Figure 1. PMCID: PMC7313170. License: CC BY 4.0.

広角眼底写真（a: 右眼、b: 左眼）では視神経乳頭腫脹と多発性漿液性網膜剥離を示す。OCT（c: 右眼、d: 左眼）では矢印が指す網膜下液の貯留と網膜色素上皮の皺褶が確認できる。神経線維層厚マップ（e）はOD 138 µm・OS 178 µmの著明な肥厚を示す。本文「6. 病態生理学・詳細な発症機序」の項で扱う免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の眼irAEに対応する。

ICI（PD-1/PD-L1阻害薬・CTLA-4阻害薬）はT細胞の免疫チェックポイントを解除し、抗腫瘍免疫を増強する。しかしこの機序は同時に自己免疫抑制機構を解除し、眼組織（ぶどう膜・強膜・眼窩・涙腺）への自己免疫反応を惹起する。VKH様症候群ではメラノサイト（脈絡膜・毛様体・虹彩）に対する自己反応性T細胞が活性化し、汎ぶどう膜炎・浆液性網膜剥離・脱色素病変が生じる³⁾。

7. 最新の研究と今後の展望

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は研究段階または治験中の報告であり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

ICI関連眼irAEの大規模レジストリ研究

ICI関連眼irAEの全体像を把握するため、国際的な多施設レジストリ研究が進められている³⁾。ぶどう膜炎・VKH様症候群・外眼筋炎など多彩な眼irAEのスペクトラム・頻度・転帰を明らかにすることで、リスク層別化とプロトコル確立が期待される。

抗体薬物複合体（ADC）の角膜障害

トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）をはじめとするADCは次世代の抗がん療法として普及しつつあるが、角膜障害（点状表層角膜症・角膜実質混濁）が有害事象として認識されている¹⁰⁾。薬剤監視研究による症例集積と角膜保護戦略の確立が課題となっている。

HCQ網膜症の超早期検出

適応光学OCT（adaptive optics OCT）やマルチスペクトラル眼底撮影により、従来法では検出できない初期RPE構造変化の可視化が試みられている¹¹⁾。また人工知能（AI）を用いたOCT画像解析による自動スクリーニングの開発も進んでおり、見逃しリスクの低減が期待される¹¹⁾。

眼科・腫瘍内科連携プロトコルの確立

ICI・分子標的薬の普及に伴い、眼科と腫瘍内科による標準化された連携プロトコルの確立が求められている⁸⁾。CTCAEグレーディングに基づく眼副作用管理アルゴリズムのガイドライン化が進みつつある。

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8. 参考文献

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