Глазные побочные эффекты противоопухолевых препаратов и таргетной терапии — это общее название патологических состояний, при которых лекарства, используемые для лечения рака и иммунных заболеваний, вызывают нежелательные явления в тканях глаза.
Затрагиваемые категории лекарств обширны.
С развитием лечения рака увеличилась продолжительность жизни, и возросла важность контроля глазных побочных эффектов при длительной терапии1). Глазные побочные эффекты варьируются от легкого дискомфорта до необратимой потери зрения, и правильный скрининг с ранним вмешательством напрямую влияют на зрительный прогноз.
При появлении таких симптомов, как снижение зрения, покраснение, боль в глазах, плавающие помутнения, фотопсии или метаморфопсии (искажение предметов), следует немедленно обратиться к офтальмологу. Даже легкие симптомы нельзя игнорировать, так как это может привести к необратимым повреждениям. Важно также сообщить лечащему врачу (онкологу) и координировать действия с офтальмологом.
Глазные побочные эффекты различаются в зависимости от категории препарата. Ниже приведены основные препараты и их глазные симптомы.
Цитотоксическая химиотерапия
5-ФУ : слезотечение (стеноз слезных путей), конъюнктивит, повреждение эпителия роговицы1)
Цисплатин : оптическая нейропатия, нарушения цветового зрения (редко)1)
Таксаны (доцетаксел, паклитаксел) : слезотечение, кистозный макулярный отек4)
Гормональная терапия и иммуномодуляторы
Тамоксифен : перимакулярные кристаллические отложения, вихревидные помутнения роговицы, кистозный макулярный отек. Частота: за рубежом 3–6%, в Японии 0,2%.
HCQ/хлорохин : макулопатия типа «бычий глаз» (кольцевидная атрофия), снижение зрения, куриная слепота, аномалии цветового зрения. Примерно 0,5% при лечении более 5 лет.
Интерферон: мелкие кровоизлияния и ватообразные пятна на заднем полюсе глазного дна. Возникают в течение 2–3 месяцев после введения. В большинстве случаев бессимптомны и спонтанно регрессируют.
Таргетные препараты
Ингибиторы MEK (траметиниб и др.): серозная отслойка сетчатки, ПЭС. Частота около 10–25%2)
Ингибиторы EGFR (гефитиниб и др.): трихиаз, блефарит, повреждение эпителия роговицы5)
Ингибиторы BRAF (вемурафениб и др.): увеит, серозная отслойка сетчатки6)
Ингибиторы ALK (кризотиниб и др.): фотопсия, затуманивание зрения. Примерно у 60% возникают зрительные нарушения7)
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ)
Увеит (передний, задний, панувеит): частота около 1%3)
VKH-подобный синдром: тяжелая форма, требующая высоких доз стероидов3)
Синдром сухого глаза, конъюнктивит, орбитальное воспалительное заболевание, экстраокулярный миозит8)
ADC (T-DXd и др.): поражение роговицы (поверхностная точечная кератопатия, помутнение стромы роговицы)10)
Финголимод (Имусера/Гилениа), используемый для предотвращения рецидивов рассеянного склероза, может вызывать макулярный отек. Частота макулярного отека составляет 0,2% при дозе финголимода 0,5 мг/сут и 1,4% при дозе 1,25 мг/сут, причем в большинстве случаев он возникает в течение 3–4 месяцев после начала лечения.
Факторы риска глазных побочных эффектов различаются в зависимости от категории препарата.
| Категория препарата | Основные факторы риска |
|---|---|
| HCQ/Хлорохин | Длительность лечения >5 лет, CQ >3,0 мг/кг/сут или HCQ >6,5 мг/кг/сут, пожилой возраст, нарушение функции почек/печени, сопутствующее заболевание сетчатки |
| Тамоксифен | Высокая доза и длительное применение (увеличение кумулятивной дозы) |
| Интерферон | Высокая начальная доза, пожилой возраст, диабет, гипертония, анемия |
| Ингибиторы MEK | Дозозависимость (частота увеличивается при высокой дозе) 2) |
| ICI | У пациентов с системными irAE (тиреоидит, колит и др.) также легко возникают глазные irAE 3) |
| ADC | Механизм токсичности роговицы, специфичный для препарата 10) |
Конкретные факторы риска ретинопатии, вызванной HCQ, включают:
Интерфероновая ретинопатия чаще и тяжелее протекает при наличии системных заболеваний, таких как диабет, гипертония или анемия, а также чаще возникает в рефрактерных или рецидивирующих случаях.
На основании рекомендаций AAO (Американской академии офтальмологии)9) проводится следующий скрининг:
Полезными методами обследования являются тест центрального поля зрения Humphrey 10-2, SD-OCT, аутофлуоресценция глазного дна, мультифокальная ЭРГ и полнопольная ЭРГ. «Бычий глаз» (кольцевидная атрофия) является характерным признаком запущенной ретинопатии, вызванной HCQ.
| Препарат | Время скрининга и обследование |
|---|---|
| HCQ/Хлорохин | Базовое обследование в начале лечения + ежегодно через 5 лет (SD-OCT, поле зрения 10-2, FAF) 9) |
| Тамоксифен | При появлении симптомов и регулярно: осмотр глазного дна и SD-OCT |
| Интерферон | Осмотр глазного дна через 2–3 месяца после начала лечения. При симптомах — немедленная консультация офтальмолога |
| Ингибиторы MEK | При снижении зрения или метаморфопсиях — ОКТ для подтверждения серозной отслойки сетчатки 2) |
| ICI | При снижении зрения, покраснении или боли в глазу — немедленная консультация офтальмолога 3) |
| Финголимод | Базовый осмотр глазного дна до лечения + контроль через 3–4 месяца после начала |
У пациентов, принимающих ICI, при снижении зрения, покраснении или боли в глазу следует оценить воспалительные клетки в передней камере, помутнение стекловидного тела и хориоидальные поражения, учитывая возможность увеита или синдрома, подобного VKH, как irAE 3).
В начале лечения рекомендуется пройти офтальмологическое обследование, включающее остроту зрения, осмотр глазного дна и SD-OCT, в качестве базового. Затем, при отсутствии факторов риска (длительность лечения >5 лет, высокая доза, пожилой возраст, нарушение функции почек и т.д.), начиная с 5-го года проводится ежегодный скрининг. При наличии факторов риска требуются более ранние и частые обследования. Основными методами являются SD-OCT, периметрия Humphrey 10-2 и аутофлуоресценция глазного дна.
Единственным методом лечения является отмена препарата. Из-за медленного выведения из организма поражения могут прогрессировать и ухудшаться даже после отмены препарата. Поэтому крайне важна ранняя диагностика, и решение об отмене препарата до развития необратимых повреждений определяет зрительный прогноз.
Большинство случаев имеют благоприятный прогноз; при отсутствии симптомов обычно ожидают завершения терапии IFN. В тяжелых случаях или при снижении зрения рассматривают снижение дозы или отмену IFN. При сопутствующем диабете или гипертонии требуется раннее вмешательство.
Ведение основано на степени CTCAE 3).
В большинстве случаев после отмены препарата наступает улучшение. При необходимости можно использовать НПВП или стероидные глазные капли.
Отмена не всегда обязательна. Тактика зависит от тяжести глазных побочных эффектов (степень CTCAE) и типа препарата. В некоторых случаях, таких как ретинопатия, вызванная HCQ или тамоксифеном, отмена является правилом. Однако при легкой серозной отслойке сетчатки, вызванной ингибиторами MEK, или трихиазе, вызванном ингибиторами EGFR, может быть выбрано продолжение лечения с симптоматической терапией. Важно, чтобы онколог и офтальмолог сотрудничали и принимали решение индивидуально.
Механизмы повреждения тканей глаза различаются в зависимости от категории препарата.
CQ и HCQ обладают высоким сродством к меланину и накапливаются в клетках ретинального пигментного эпителия (RPE), связываясь с гранулами меланина. Накопленный CQ/HCQ захватывается лизосомами, вызывая повышение pH лизосом и нарушение активности лизосомальных ферментов. Когда нарушается ферментативная метаболическая функция RPE, нарушается деградация и обновление наружных сегментов фоторецепторов, что приводит к дегенерации фоторецепторов. Из-за большого накопления в организме повреждение может прогрессировать даже после отмены препарата.
В слое нервных волокон и внутреннем плексиформном слое образуются шаровидные очаги (дегенерация нервных волокон и аксональное набухание). Кристаллические отложения считаются продуктами дегенерации, содержащими кальций и сложные углеводы, которые откладываются внутри нервных волокон. Кистозный макулярный отек (КМО) возникает из-за дисфункции клеток Мюллера и скопления жидкости.
ИФН вызывает вазоспазм, лейкоцитарную инфильтрацию и повреждение сосудистого эндотелия. Иммунные комплексы откладываются в капиллярах, вызывая их окклюзию. Выше по течению (с артериальной стороны) окклюзированных капилляров появляются ватообразные очаги (инфаркты слоя нервных волокон), а кровоизлияния в месте окклюзии наблюдаются в виде мелких кровоизлияний. В большинстве случаев эти изменения преходящи и исчезают после отмены ИФН.
Ингибиторы MEK блокируют путь MAPK/ERK (сигнал пролиферации и выживания клеток). RPE поддерживает активный транспорт (ионов и воды) с помощью сигнала ERK. Ингибирование ERK нарушает ионный транспорт и насосную функцию RPE. В результате происходит скопление жидкости под сетчаткой, проявляющееся в виде серозной отслойки сетчатки и отслойки пигментного эпителия сетчатки (PED)2).
ICI (ингибиторы PD-1/PD-L1, ингибиторы CTLA-4) снимают иммунные контрольные точки Т-клеток и усиливают противоопухолевый иммунитет. Однако этот механизм также снимает механизмы аутоиммунной супрессии, вызывая аутоиммунные реакции в тканях глаза (увеа, склера, орбита, слезная железа). При VKH-подобном синдроме активируются аутореактивные Т-клетки против меланоцитов (хориоидея, цилиарное тело, радужка), что приводит к панувеиту, серозной отслойке сетчатки и очагам депигментации 3).
Для получения общей картины глазных irAE, связанных с ICI, проводятся международные многоцентровые регистровые исследования 3). Выяснение спектра, частоты и исходов различных глазных irAE, таких как увеит, VKH-подобный синдром и экстраокулярный миозит, позволит улучшить стратификацию риска и разработать протоколы.
ADC, включая трастузумаб дерукстекан (T-DXd), распространяются как противораковая терапия следующего поколения, но роговичная токсичность (точечная поверхностная кератопатия, помутнение стромы роговицы) признана нежелательным явлением 10). Сбор случаев с помощью исследований фармаконадзора и разработка стратегий защиты роговицы являются задачами.
С помощью адаптивной оптической ОКТ и мультиспектральной визуализации глазного дна предпринимаются попытки визуализировать ранние изменения структуры ПЭС, не обнаруживаемые традиционными методами 11). Кроме того, разрабатывается автоматизированный скрининг на основе анализа ОКТ-изображений с использованием искусственного интеллекта (ИИ), что должно снизить риск пропущенных случаев 11).
С распространением ICI и таргетной терапии требуется разработка стандартизированных протоколов сотрудничества между офтальмологией и онкологией 8). Продвигается разработка руководств по алгоритмам управления глазными побочными эффектами на основе шкалы CTCAE.
Omoti AE, Omoti CE. Ocular toxicity of systemic anticancer chemotherapy. Pharm Pract (Granada). 2006;4(2):55-59.
Francis JH, Habib LA, Abramson DH, et al. Clinical and morphologic characteristics of MEK inhibitor-associated retinopathy: differences from central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2017;124(12):1788-1798.
Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, et al. Checkpoint inhibitor immune therapy: systemic indications and ophthalmic side effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078.
Joshi MM, Garretson BR. Paclitaxel maculopathy. Arch Ophthalmol. 2007;125(5):709-710.
Renouf DJ, Velazquez-Martin JP, Simpson R, et al. Ocular toxicity of targeted therapies. J Clin Oncol. 2012;30(26):3277-3286.
Choe CH, McArthur GA, Caro I, et al. Ocular toxicity in BRAF mutant cutaneous melanoma patients treated with vemurafenib. Am J Ophthalmol. 2014;158(4):831-837.
Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):1011-1019.
Sun MM, Levinson RD, Filipowicz A, et al. Uveitis in patients treated with CTLA-4 and PD-1 checkpoint blockade inhibition. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(7):1036-1040.
Marmor MF, Kellner U, Lai TY, et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394.
Matsuoka H, Tanaka H, Nagai Y, et al. Corneal adverse events associated with trastuzumab deruxtecan: a pharmacovigilance study. Target Oncol. 2023;18(1):77-85.
Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014;132(12):1453-1460.
