Les effets secondaires oculaires des agents anticancéreux et des thérapies ciblées désignent un ensemble de conditions pathologiques dans lesquelles les médicaments utilisés pour le traitement du cancer et des maladies immunitaires provoquent des événements indésirables dans les tissus oculaires.
Les catégories de médicaments concernées sont vastes.
Avec les progrès du traitement du cancer, la survie s’est allongée et la gestion des effets secondaires oculaires pendant le traitement à long terme est devenue plus importante1). Les effets secondaires oculaires vont d’un léger inconfort à une perte de vision irréversible, et un dépistage approprié ainsi qu’une intervention précoce sont directement liés au pronostic visuel.
En cas de symptômes tels qu’une baisse de vision, rougeur, douleur oculaire, myodésopsies, photopsie, ou métamorphopsie (vision déformée), consultez rapidement un ophtalmologiste. Même si les symptômes sont légers, les ignorer peut entraîner des lésions irréversibles. Il est important d’en informer également le médecin traitant (oncologue) et de coordonner les soins avec l’ophtalmologiste.
Les effets secondaires oculaires varient selon la catégorie de médicaments. Voici les principaux médicaments et leurs symptômes oculaires.
Chimiothérapie cytotoxique
5-FU : larmoiement (sténose du canal lacrymal), conjonctivite, troubles de l’épithélium cornéen1)
Cisplatine : neuropathie optique, troubles de la vision des couleurs (rares)1)
Taxanes (docétaxel, paclitaxel) : larmoiement, œdème maculaire cystoïde4)
Hormonothérapie et immunomodulateurs
Tamoxifène : dépôts cristallins périmaculaires, opacités cornéennes en tourbillon, œdème maculaire cystoïde. Incidence : 3 à 6 % à l’étranger, 0,2 % au Japon.
HCQ/chloroquine : maculopathie en œil de bœuf (atrophie annulaire), baisse de vision, cécité nocturne, anomalies de la vision des couleurs. Environ 0,5 % après 5 ans de traitement.
Interféron : petites hémorragies et taches cotonneuses au pôle postérieur du fond d’œil. Surviennent dans les 2 à 3 mois suivant l’administration. Le plus souvent asymptomatiques et régressent spontanément.
Agents moléculaires ciblés
Inhibiteurs de MEK (tramétinib, etc.) : décollement séreux de la rétine, PED. Incidence d’environ 10 à 25 %2)
Inhibiteurs de l’EGFR (géfitinib, etc.) : trichiasis, blépharite, troubles de l’épithélium cornéen5)
Inhibiteurs de BRAF (vémurafénib, etc.) : uvéite, décollement séreux de la rétine6)
Inhibiteurs d’ALK (crizotinib, etc.) : photopsie, vision trouble. Environ 60 % développent des troubles visuels7)
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
Uvéite (antérieure, postérieure, panuvéite) : incidence d’environ 1 %3)
Syndrome de type VKH : forme sévère nécessitant des corticostéroïdes à haute dose3)
Sécheresse oculaire, conjonctivite, maladie inflammatoire orbitaire, myosite extra-oculaire8)
ADC (T-DXd, etc.) : troubles cornéens (kératopathie ponctuée superficielle, opacité du stroma cornéen)10)
Le fingolimod (Imusera/Gilenya), utilisé pour prévenir les rechutes de sclérose en plaques, est connu pour provoquer un œdème maculaire. L’incidence de l’œdème maculaire est de 0,2 % avec 0,5 mg/jour de fingolimod et de 1,4 % avec 1,25 mg/jour, survenant le plus souvent dans les 3 à 4 mois suivant le début du traitement.
Les facteurs de risque des effets secondaires oculaires varient selon la catégorie de médicaments.
| Catégorie de médicament | Principaux facteurs de risque |
|---|---|
| HCQ/Chloroquine | Durée de traitement >5 ans, CQ >3,0 mg/kg/jour ou HCQ >6,5 mg/kg/jour, âge avancé, insuffisance rénale/hépatique, maladie rétinienne associée |
| Tamoxifène | Dose élevée et utilisation prolongée (augmentation de la dose cumulée) |
| Interféron | Dose initiale élevée, âge avancé, diabète, hypertension, anémie |
| Inhibiteurs de MEK | Dépendant de la dose (fréquence accrue à dose élevée) 2) |
| ICI | Les patients présentant des irAE systémiques (thyroïdite, colite, etc.) sont également sujets aux irAE oculaires 3) |
| ADC | Mécanisme de toxicité cornéenne spécifique au médicament 10) |
Les facteurs de risque spécifiques de la rétinopathie à l’HCQ sont les suivants :
La rétinopathie à l’interféron est plus fréquente et plus sévère en présence de maladies systémiques telles que le diabète, l’hypertension ou l’anémie, et survient également plus facilement dans les cas réfractaires ou récurrents.
Sur la base des recommandations de l’AAO (Académie américaine d’ophtalmologie)9), le dépistage suivant est effectué :
Les examens utiles comprennent le champ visuel central Humphrey 10-2, la SD-OCT, l’autofluorescence du fond d’œil, l’ERG multifocal et l’ERG plein champ. L’aspect en œil de bœuf (atrophie annulaire) est un signe caractéristique de la rétinopathie à l’HCQ avancée.
| Médicament | Période de dépistage et examen |
|---|---|
| HCQ/Chloroquine | Bilan initial au début du traitement + annuel à partir de 5 ans (SD-OCT, champ visuel 10-2, FAF) 9) |
| Tamoxifène | Examen du fond d’œil et SD-OCT à l’apparition des symptômes et régulièrement |
| Interféron | Examen du fond d’œil 2 à 3 mois après le début du traitement. Consultation ophtalmologique rapide en cas de symptômes |
| Inhibiteurs de MEK | En cas de baisse d’acuité visuelle ou de métamorphopsie, réaliser une OCT pour confirmer un décollement séreux de la rétine 2) |
| ICI | En cas de baisse d’acuité visuelle, rougeur ou douleur oculaire, consultation ophtalmologique rapide 3) |
| Fingolimod | Examen du fond d’œil de base avant traitement + suivi 3 à 4 mois après le début |
Chez les patients sous ICI présentant une baisse d’acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire, évaluer les cellules inflammatoires de la chambre antérieure, la turbidité du vitré et les lésions choroïdiennes, en envisageant la possibilité d’une uvéite ou d’un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en tant qu’irAE 3).
Il est recommandé de subir un examen ophtalmologique comprenant l’acuité visuelle, le fond d’œil et la SD-OCT comme bilan de base au début du traitement. Ensuite, en l’absence de facteurs de risque (durée de traitement >5 ans, dose élevée, âge avancé, insuffisance rénale, etc.), un dépistage annuel commence à partir de la 5e année. En présence de facteurs de risque, des examens plus précoces et plus fréquents sont nécessaires. Les principaux examens sont la SD-OCT, le champ visuel Humphrey 10-2 et l’autofluorescence du fond d’œil.
L’arrêt du traitement est le seul traitement. Comme l’élimination de l’organisme est lente, les lésions peuvent progresser et s’aggraver après l’arrêt du médicament. Par conséquent, un diagnostic précoce est extrêmement important, et la décision d’arrêter le médicament avant l’apparition de lésions irréversibles détermine le pronostic visuel.
La plupart des cas ont un bon pronostic ; en l’absence de symptômes, on attend généralement la fin du traitement par IFN. Dans les cas graves ou avec baisse de l’acuité visuelle, envisager une réduction ou un arrêt de l’IFN. Une prise en charge précoce est nécessaire en cas de diabète ou d’hypertension associés.
La prise en charge repose sur le grade CTCAE 3).
Dans la plupart des cas, l’arrêt du traitement entraîne une amélioration. Si nécessaire, des collyres AINS ou des collyres stéroïdiens peuvent être associés.
L’arrêt n’est pas toujours nécessaire. La conduite à tenir dépend de la sévérité des effets secondaires oculaires (grade CTCAE) et du type de médicament. Dans certains cas, comme la rétinopathie à l’HCQ ou au tamoxifène, l’arrêt du traitement est la règle. En revanche, pour un décollement séreux léger de la rétine dû aux inhibiteurs de MEK ou une trichiasis sous inhibiteurs de l’EGFR, la poursuite du traitement peut être envisagée avec un traitement symptomatique. Il est important que l’oncologue et l’ophtalmologiste collaborent pour décider au cas par cas.
Les mécanismes de lésion des tissus oculaires diffèrent selon la catégorie de médicament.
La CQ et l’HCQ ont une forte affinité pour la mélanine et s’accumulent dans les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) en se liant aux granules de mélanine. La CQ/HCQ accumulée est captée par les lysosomes, provoquant une augmentation du pH lysosomal et altérant l’activité des enzymes lysosomales. Lorsque le métabolisme enzymatique de l’EPR est perturbé, la dégradation et le renouvellement des segments externes des photorécepteurs sont altérés, conduisant à une dégénérescence des photorécepteurs. En raison de l’accumulation importante dans l’organisme, les lésions peuvent progresser même après l’arrêt du traitement.
Des lésions sphériques (dégénérescence des fibres nerveuses et gonflement des axones) se forment dans la couche des fibres nerveuses et la couche plexiforme interne. Les dépôts cristallins sont considérés comme des produits de dégénérescence contenant du calcium et des glucides complexes qui se déposent dans les fibres nerveuses. L’œdème maculaire cystoïde (OMC) résulte d’un dysfonctionnement des cellules de Müller et d’une accumulation de liquide.
L’IFN induit un vasospasme, une infiltration leucocytaire et des lésions endothéliales vasculaires. Les complexes immuns se déposent dans les capillaires, provoquant une occlusion capillaire. En amont (côté artériel) des capillaires occlus, des taches cotonneuses (infarctus de la couche des fibres nerveuses) apparaissent, et des hémorragies sont observées sous forme de petites hémorragies. Dans la plupart des cas, ces lésions sont transitoires et disparaissent après l’arrêt de l’IFN.
Les inhibiteurs de MEK bloquent la voie MAPK/ERK (signal de prolifération et de survie cellulaire). L’EPR maintient un transport actif (ions et eau) via le signal ERK. L’inhibition de l’ERK perturbe le transport ionique et la fonction de pompe de l’EPR. Il en résulte une accumulation de liquide sous la rétine, se manifestant par un décollement séreux de la rétine et un décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (PED)2).
Les ICI (inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et inhibiteurs de CTLA-4) lèvent les points de contrôle immunitaires des cellules T et renforcent l’immunité antitumorale. Cependant, ce mécanisme lève également les mécanismes d’auto-immunité, déclenchant des réactions auto-immunes dans les tissus oculaires (uvée, sclère, orbite, glandes lacrymales). Dans le syndrome de type VKH, les cellules T autoréactives contre les mélanocytes (choroïde, corps ciliaire, iris) sont activées, provoquant une panuvéite, un décollement séreux de la rétine et des lésions de dépigmentation 3).
Pour comprendre l’ensemble des irAE oculaires liés aux ICI, des études de registre multicentriques internationales sont en cours 3). En clarifiant le spectre, la fréquence et les résultats des divers irAE oculaires tels que l’uvéite, le syndrome de type VKH et la myosite extraoculaire, on espère améliorer la stratification des risques et établir des protocoles.
Les ADC, dont le trastuzumab déruxtécan (T-DXd), se répandent en tant que thérapies anticancéreuses de nouvelle génération, mais la toxicité cornéenne (kératopathie ponctuée superficielle, opacité du stroma cornéen) est reconnue comme un effet indésirable 10). L’accumulation de cas par des études de pharmacovigilance et l’établissement de stratégies de protection cornéenne sont des défis.
L’OCT à optique adaptative et l’imagerie multispectrale du fond d’œil tentent de visualiser les modifications précoces de la structure de l’EPR, non détectables par les méthodes conventionnelles 11). De plus, le développement d’un dépistage automatisé par analyse d’images OCT basée sur l’intelligence artificielle (IA) progresse, ce qui devrait réduire le risque de sous-diagnostic 11).
Avec la généralisation des ICI et des thérapies ciblées, il est nécessaire d’établir des protocoles de collaboration standardisés entre ophtalmologie et oncologie médicale 8). L’élaboration de lignes directrices pour les algorithmes de gestion des effets secondaires oculaires basés sur la gradation CTCAE progresse.
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