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ルミック ルミック：眼科医による眼科辞典
網膜・硝子体

黄斑下出血の管理

1. 黄斑下出血とは

Section titled “1. 黄斑下出血とは”

黄斑下出血（submacular hemorrhage; SMH）は、脈絡膜または網膜循環に由来する血液が神経感覚網膜と網膜色素上皮（RPE）の間に貯留した状態である。黄斑部に及ぶ網膜下出血を特にSMHと呼ぶ。

最も多い原因は滲出型加齢黄斑変性（nAMD）に伴う脈絡膜新生血管である5)。nAMDにおける網膜下出血は比較的よくみられる所見であり、活動性の脈絡膜新生血管やポリープ状脈絡膜血管症（PCV）の徴候とされる10)11)。ポリープ状脈絡膜血管症はnAMDの亜型に分類され、SMHの発生頻度が典型的nAMDより高い8)。

その他の原因として、外傷（脈絡膜破裂を伴うことが多い）2)、網膜細動脈瘤の破裂、強度近視、網膜色素線条、凝固異常、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病網膜症などがある。

黄斑部出血の臨床像として、網膜下出血と色素上皮下出血は区別が困難な場合がある。一般的に色素上皮下出血のほうが色調が暗い。OCT所見はこれらの鑑別に有用である。

黄斑外の出血は視力に影響しにくいが、黄斑部の網膜下出血は凝血する前であればガス移動術や硝子体手術により除去が可能であり、視力改善が期待できる12)。凝血している場合は組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）の併用が必要となる12)。

Q 黄斑下出血は必ず手術が必要か？
A

出血のサイズ・厚さ・原因によって異なる。小さな出血は抗VEGF療法単独や経過観察で改善する場合がある6)。大きく厚い出血は手術的介入が必要になることが多い。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。

2. 主な症状と臨床所見

Section titled “2. 主な症状と臨床所見”

自覚症状

Section titled “自覚症状”

SMHの発症は通常急激である。

  • 突然の視力低下：最も特徴的な症状である。出血が中心窩に及ぶと著明な視力低下を生じる。
  • 中心暗点：視野の中央が暗く感じられる。
  • 変視症：直線が歪んで見える。

nAMD患者では急激な視力悪化として自覚される1)。片眼のみの場合は発見が遅れることもある。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

眼底検査では黄斑部に暗赤色の出血塊を認める。出血が新鮮であれば鮮紅色、陳旧化すると黄白色（脱ヘモグロビン化）を呈する8)。

  • 眼底所見：網膜下出血は出血の上に網膜血管を確認できる。色素上皮下出血はドーム状に隆起した出血性色素上皮剥離（PED）として認められる。
  • OCT所見：網膜下の高反射物質として描出される4)。RPEの隆起の有無で出血の層を判定できる。網膜下と色素上皮下の両成分が混在することもある4)。
  • 出血のサイズ分類：小型（4乳頭径未満）、中型（4乳頭径以上で血管アーケード内）、大型（血管アーケードを超える）に分類される5)。

OCTは出血の厚さ・範囲の定量的評価にも有用であり、100 μm超の厚さは手術適応の一つの基準とされる5)。

Q 色素上皮下出血と網膜下出血はどう区別するか？
A

一般的に色素上皮下出血は網膜下出血より暗い色調を呈する。OCTでは両者の存在する層が異なるため鑑別に有用である。ただし網膜下出血があるとその外層側が陰になり、色素上皮下出血が隠される可能性がある。

3. 原因とリスク要因

Section titled “3. 原因とリスク要因”

SMHの原因疾患は多岐にわたる。

抗凝固薬・抗血小板薬の影響

Section titled “抗凝固薬・抗血小板薬の影響”

nAMDに伴うSMH患者の多くが抗凝固薬・抗血小板薬を内服している。

Weberら（2023）は手術を要したnAMD関連SMH患者115例を後方視的に解析した1)。72.2%が抗凝固薬または抗血小板薬を内服しており、内服群の出血面積（平均35.92 mm²）は非内服群（平均21.91 mm²）より有意に大きかった（p=0.001）。ビタミンK拮抗薬（VKA）内服群はDOAC内服群より出血面積が大きく（63.70 mm² vs 31.76 mm²; p=0.005）、視力予後も不良であった。

抗凝固薬の適応は循環器内科医と連携して慎重に評価すべきである1)。

4. 診断と検査方法

Section titled “4. 診断と検査方法”

SMHの診断は眼底検査とOCTを中心に行う。原因疾患の特定が治療方針の決定に不可欠である。

眼底検査

Section titled “眼底検査”

細隙灯顕微鏡・倒像検眼鏡による観察が基本となる。暗赤色の黄斑下出血を確認し、出血のサイズ・厚さ・新鮮度を評価する。出血が残存している場合は原因疾患の鑑別が困難なことが多い。

光干渉断層計（OCT）

Section titled “光干渉断層計（OCT）”

OCTはSMHの診断と管理において極めて重要である10)11)。

  • 網膜下液・網膜内液の有無を判定する。
  • 出血の厚さを定量的に評価する。
  • RPEの構造変化を確認し、脈絡膜新生血管の存在を推定する。
  • 治療効果の経時的モニタリングに用いる。

SD-OCTやSS-OCTなど新世代の機種が推奨される10)。術中OCTは網膜下注入の正確性と安全性を向上させる5)。

蛍光眼底造影検査

Section titled “蛍光眼底造影検査”

フルオレセイン蛍光造影（FA）およびインドシアニングリーン蛍光造影（ICGA）は脈絡膜新生血管・ポリープ状脈絡膜血管症の検出に有用である。ICGAはポリープ状脈絡膜血管症の分枝血管網（BVN）とポリープ状病巣の同定に特に有効であるが、出血による遮蔽で所見が不明瞭な場合もある8)。

検査法主な役割
OCT出血の厚さ・範囲の定量評価
FA/ICGA脈絡膜新生血管・ポリープ状脈絡膜血管症の検出
超音波Bモード眼底透見不能時の網膜剥離除外

5. 標準的な治療法

Section titled “5. 標準的な治療法”

SMHの治療は出血のサイズ・厚さ・持続期間、原因疾患、および患者の全身状態に応じて個別化する5)。確立されたガイドラインは存在せず、エビデンスの多くは症例集積やレトロスペクティブ研究に基づく。

治療の時期

Section titled “治療の時期”

治療介入の時期は視力予後に大きく影響する。動物実験では24時間以内に不可逆的な視細胞障害が開始することが示されている。臨床的には発症7〜14日以内の介入が推奨され、14日を超えると血塊の器質化と視細胞喪失のため視力回復が制限される5)。

外傷性SMHでは、発症30日以内の気体移動術が最適な移動効果と視力改善をもたらすとされる5)。Mottaら（2023）は受傷48時間以内に硝子体内tPA 0.25 μg＋C₃F₈ 0.3 mLを投与し、3ヶ月後に6/5（1.2相当）の完全視力回復を達成した2)。

経過観察・抗VEGF単独療法

Section titled “経過観察・抗VEGF単独療法”

薄い出血や中心窩外の出血は抗VEGF硝子体内注射単独で管理可能である10)11)。

Iyerら（2021）はnAMD関連の大きく厚いSMH症例で、抗VEGF単独療法により視力20/400→20/30への改善が得られ、10年間安定したことを報告した6)。POHS関連SMHの別の症例では、経過観察と間欠的抗VEGF療法で30年後も視力20/20を維持した6)。

CATT試験のサブ解析では、病変の50%以上が出血で占められたnAMD患者でも、抗VEGF単独療法で血液の少ない患者と同等の視力・形態改善が得られた6)。

気体移動術（pneumatic displacement）

Section titled “気体移動術（pneumatic displacement）”

膨張性ガス（SF₆またはC₃F₈）を硝子体内に注入し、腹臥位により出血を中心窩から移動させる方法である5)。

  • 適応：小〜中型の新鮮SMH。
  • 手技：前房穿刺0.3〜0.5 mL施行後、純SF₆ 0.3 mLまたは20% SF₆を硝子体内注入する。5〜7日間の下向き体位を維持する5)。
  • tPA併用：硝子体内tPA 25〜50 μgを併用することが多い。ただし硝子体内投与されたtPAが無傷の網膜を通過して網膜下腔に到達するかは議論がある。
  • 抗VEGF併用：nAMDに伴うSMHでは、抗VEGF療法と外科的血腫移動を比較する研究が進んでいる9)。

硝子体手術＋網膜下tPA注入

Section titled “硝子体手術＋網膜下tPA注入”

大きなSMHや厚い出血に対しては硝子体切除術が行われる5)。

  • 手技：23Gまたは25G硝子体切除後、38〜41Gの針で黄斑部の外側（下耳側血管アーケード付近）からtPAを網膜下に注入する5)。tPA濃度は100〜500 μg/mL、総投与量25〜50 μgが一般的である。
  • 併用療法：tPA＋抗VEGF＋濾過空気の「カクテル」を網膜下に注入するトリプル療法が行われる5)。空気は出血の下方移動を助け、中心窩を保護し、薬剤と血塊の接触時間を延長する。
  • タンポナーデ：SF₆またはC₃F₈ガスが用いられる。大きな出血にはC₃F₈が適する。シリコーンオイルは網膜切除術や複雑な症例に使用する5)8)。

ランダム化比較試験（90眼）では、硝子体切除術＋網膜下tPA＋抗VEGF群と気体移動術＋硝子体内tPA＋抗VEGF群で、6ヶ月時の視力改善は同等であった（硝子体手術群+16.8文字 vs PD群+16.4文字）。ただし硝子体切除術群は再出血率が低かった（5% vs 15.8%）。

日本における治療

Section titled “日本における治療”

日本では黄斑下血腫の移動には硝子体内気体注入術または硝子体切除術が行われる12)。抗VEGF薬硝子体内注射やtPA（適応外使用）の併用もあるが、適応についてはさらなる議論が必要とされている12)。

網膜細動脈瘤による中心窩下血腫に対しては、可及的速やかな血腫除去が視力回復に重要であり、硝子体内ガス注入（SF₆またはC₃F₈を0.2〜0.8 mL）と1〜2週間の腹臥位、または硝子体手術による除去が行われる。一過性高眼圧に対しては前房穿刺やグリセオール®点滴を行う。後部硝子体剥離未完成眼ではガス注入により網膜裂孔・網膜剥離・硝子体出血の合併症リスクがある。

色素上皮下出血はガスタンポナーデでは移動しにくく、硝子体手術でも除去困難であるため、原因に対する治療で更なる出血を抑制するのが現実的な選択肢となることが多い。

Q 治療開始が遅れた場合はどうなるか？
A

発症14日を超えると血塊が器質化し、視細胞の不可逆的損傷が進行するため、視力回復が制限される5)。ただし陳旧例でも網膜下内視鏡手術8)や網膜切除術＋RPEパッチ移植5)で一定の機能改善が得られた報告がある。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”

SMHによる網膜障害は複数の機序が関与する。動物実験から以下の3つの主要な障害機序が明らかにされている。

鉄の毒性作用

Section titled “鉄の毒性作用”

溶血した赤血球からヘモジデリンが遊離し、フェントン反応を介して活性酸素種を産生する。これが視細胞に酸化ストレスとアポトーシスを惹起する7)。鉄の最終代謝産物であるフェリチンは網膜毒性を持ち、視細胞および色素上皮の破壊を進行させる5)。

血塊の物理的障壁効果

Section titled “血塊の物理的障壁効果”

RPEと神経感覚網膜の間に介在する血塊が、双方向の栄養交換を遮断する。RPEから視細胞への栄養供給が途絶し、視細胞の代謝障害と変性が進行する7)。

血塊収縮による機械的損傷

Section titled “血塊収縮による機械的損傷”

フィブリン塊の収縮が視細胞外節に剪断力を加え、外節の剥離と変性を引き起こす。

動物実験では、網膜下自己血注入後1時間で視細胞浮腫が出現し、24時間で不可逆的視細胞損傷が認められた。7日後には外顆粒層の重度核溶解が生じた。また、25分後にはフィブリンと視細胞外節の密な嵌合が確認され、出血の厚さが薄い場合でも視細胞層に機械的および化学的損傷が生じることが示唆されている6)。

これらの障害は発症24時間以内に開始し、7日以内に外層網膜の著しい破壊に至る8)。早期介入の根拠はこれらの実験的知見に基づいている。

ただし臨床的には、全ての症例で不可逆的障害に至るわけではない。出血の厚さが薄い場合や脈絡膜新生血管が中心窩から離れている場合には、抗VEGF療法のみで視力が回復することもある6)。視力予後は脈絡膜新生血管の存在、出血の厚さとサイズ、原疾患がnAMDであるかどうかに大きく依存する。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”

TIGER試験

Section titled “TIGER試験”

TIGER試験は、nAMDに関連する中心窩SMHを対象とした汎ヨーロッパ第III相ランダム化比較試験である。標準的抗VEGF療法と、硝子体手術・網膜下tPA・硝子体内ガスを組み合わせた外科的治療を比較する9)。SMH管理における大規模前向き研究の欠如を補う試験として結果が注目されている。

高用量網膜下tPA

Section titled “高用量網膜下tPA”

Chauhanら（2024）は外傷性の広範SMH（ほぼ全周の出血性網膜剥離）に対し、従来の安全用量（25〜50 μg）を超える60 μgのtPAを23Gソフトチップで2箇所に網膜下注入した3)。術後1ヶ月で視力は指数弁から20/80へ、シリコーンオイル除去後は20/60へ改善した。網膜毒性の徴候は認められなかった。

網膜下内視鏡手術（SES）

Section titled “網膜下内視鏡手術（SES）”

Yokoyamaら（2022）はポリープ状脈絡膜血管症による陳旧性SMH（発症3週間以上経過）に対し、網膜下内視鏡手術（SES）を施行した8)。25G 3ポートを強膜から網膜下腔に挿入し、内視鏡下で直接SMHを除去し、ポリープ状脈絡膜血管症病変（ポリープ・BVN）を凝固した。SMHは完全消失し、黄斑の網膜感度が改善した。術後2年間抗VEGF療法は不要であった。内視鏡下でポリープとBVNがRPE内に存在することが直接確認された。

バイオエンジニアリングアプローチ

Section titled “バイオエンジニアリングアプローチ”

Pappasら（2021）は泡沫進化理論と二相吸収の原理を応用し、硝子体手術中に網膜下に微小空気泡を複数注入してtPAとともにSMHを移動させる新技術を報告した7)。72歳男性のnAMD関連SMH（3.5乳頭径）に対し、2週間後に出血の90%以上が消失し、5ヶ月後に視力は光覚弁から20/70へ改善した。

隔週抗VEGF療法

Section titled “隔週抗VEGF療法”

Iftikharら（2025）は単眼nAMD患者の急性大型SMHに対し、硝子体手術＋網膜下tPA後、2週間ごとのファリシマブ/アフリベルセプト交互投与を行った4)。5ヶ月後に視力は20/400から20/70へ改善した。難治例における個別化した隔週抗VEGF投与の可能性が示された。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Weber C, Bertelsmann M, Kiy Z, Stasik I, Holz FG, Liegl R. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with submacular hemorrhage caused by neovascular age-related macular degeneration. Graefe’s archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie. 2023;261(5):1413-1421. doi:10.1007/s00417-022-05885-2. PMID:36445445; PMCID:PMC10148780.
  2. Motta L, Ripa M, Theodoraki K, Jackson TL, McHugh D. A Case of Traumatic Submacular Hemorrhage Treated with tPA and Pneumatic Displacement. Case reports in ophthalmology. 2023;14(1):596-601. doi:10.1159/000534199. PMID:37920564; PMCID:PMC10619997.
  3. Chauhan K, Narayanan R. A novel technique for extensive submacular hemorrhage using high-dose tissue plasminogen activator. Indian journal of ophthalmology. 2024;72(6):921. doi:10.4103/IJO.IJO_2295_23. PMID:38804808; PMCID:PMC11232846.
  4. Iftikhar M, Hsu ST, Vajzovic L, Hadziahmetovic M.. Acute Submacular Hemorrhage Resulting from Neovascular Age-Related Macular Degeneration in a Monocular Patient. J Vitreoretin Dis. 2025;9(2):262-265. doi:10.1177/24741264241305103. PMID:39654700; PMCID:PMC11625403.
  5. Sarna M, Waszczykowska A. Submacular Hemorrhage Management: Evolving Strategies from Pharmacologic Displacement to Surgical Intervention. Journal of clinical medicine. 2026;15(2). doi:10.3390/jcm15020469. PMID:41598408; PMCID:PMC12842566.
  6. Iyer PG, Brooks HL Jr, Flynn HW Jr. Long-Term Favorable Visual Outcomes in Patients with Large Submacular Hemorrhage. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2021;15:1189-1192. doi:10.2147/OPTH.S300662. PMID:33776414; PMCID:PMC7987304.
  7. Pappas G, Vidakis N, Petousis M, Kounali V, Korlos A.. An Innovatory Surgical Technique for Submacular Hemorrhage Displacement by Means of a Bioengineering Perspective. Vision (Basel). 2021;5(2):23. doi:10.3390/vision5020023. PMID:34069949; PMCID:PMC8163192.
  8. Yokoyama S, Kaga T, Kojima T, Orellana-Rios J, Smith RT, Ichikawa K. Treatment of old submacular hemorrhage by subretinal endoscopic surgery and intraoperative subretinal endoscopic findings. American journal of ophthalmology case reports. 2022;25:101393. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101393. PMID:35198817; PMCID:PMC8841616.
  9. Jackson TL, Bunce C, Desai R, et al. Vitrectomy, subretinal tissue plasminogen activator and intravitreal gas for submacular haemorrhage secondary to exudative age-related macular degeneration (TIGER): study protocol for a phase 3, pan-European, two-group, non-commercial, active-control, observer-masked, superiority, randomised controlled surgical trial. Trials. 2022;23(1):99. doi:10.1186/s13063-021-05966-3. PMID:35101110; PMCID:PMC8805308.
  10. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, Fawzi A, Lim JI, Vemulakonda GA, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65. doi:10.1016/j.ophtha.2019.09.024. PMID:31757502.
  11. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration PPP (2024 update). Ophthalmology. 2024.
  12. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 日眼会誌.

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