Neuropatia óptica relacionada ao TNF-α

Pontos principais em um relance

Pontos principais desta doença

• Uma neuropatia óptica que ocorre como efeito adverso dos inibidores de TNF-α (etanercepte, infliximabe, adalimumabe etc.).
• Surge durante o tratamento de doenças autoimunes como artrite reumatoide, doença de Crohn e psoríase, e apresenta sintomas semelhantes aos da neurite óptica (redução aguda da visão, RAPD positivo, edema de papila óptica).
• Em usuários novos sem histórico de doença desmielinizante, a incidência de neurite óptica é estimada em 5 a 10 por 100.000.
• Os relatos são mais frequentes com etanercepte; com infliximabe e adalimumabe, são menos comuns.
• O tratamento básico é suspender o medicamento e trocar para uma terapia alternativa; corticosteroides também podem ser usados.
• A RM do encéfalo pode mostrar achados de desmielinização no cérebro e na medula espinhal, e é preciso atenção à relação com a esclerose múltipla.
• É importante rastrear antecedentes pessoais e familiares de doença desmielinizante antes de iniciar o tratamento.

1. O que é a neuropatia óptica relacionada ao TNF-α?

A neuropatia óptica relacionada ao TNF-α é uma lesão do nervo óptico associada ao uso de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Ela é classificada como neuropatia óptica desmielinizante ou não desmielinizante induzida por medicamentos.

O TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) tem papel no controle da cascata de citocinas pró-inflamatórias. Ele é secretado por células imunes ativadas da linhagem de monócitos e exerce efeitos pró-inflamatórios ao se ligar a TNFR1 e TNFR2 (receptores de TNF).

Tipos de inibidores de TNF-α

Os principais inibidores de TNF-α são classificados em dois tipos, de acordo com o mecanismo de ação.

Classificação	Nome do medicamento (abreviação)	Alvo de ligação
Anticorpos monoclonais	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α solúvel + ligado à membrana
Receptor solúvel	Etanercepte (ETA)	Liga-se ao TNF-α e o inativa

Esses medicamentos são amplamente usados no tratamento da artrite reumatoide, doença de Crohn, espondiloartrite, doenças inflamatórias intestinais, psoríase e aterosclerose. Na oftalmologia, também são usados no tratamento da uveíte não infecciosa.

Epidemiologia

A incidência de neurite óptica em usuários novos sem histórico de doença desmielinizante é estimada em 5 a 10 por 100 mil pessoas¹⁾. No estudo SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy), foram relatados 3 casos de neurite óptica entre mais de 60 mil novos usuários de inibidores de TNF-α em uma mediana de 123 dias (intervalo de 37 a 221 dias), e concluiu-se que não houve grande diferença na frequência de ocorrência em comparação com usuários de DMARD não biológicos¹⁾.

Q Quais são os tipos de inibidores de TNF-α?

A

Os inibidores de TNF-α são classificados em dois tipos: anticorpos monoclonais e receptores solúveis. Os anticorpos monoclonais incluem infliximabe, adalimumabe, certolizumabe e golimumabe, enquanto o receptor solúvel é o etanercepte. O etanercepte age de forma diferente dos outros medicamentos porque se liga diretamente ao TNF-α e o inativa.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Perda visual aguda: geralmente afeta apenas um olho.
• Dor ocular: pode haver dor ao mover os olhos, semelhante à da neurite óptica.
• Sintomas neurológicos: Pode haver confusão, ataxia, disestesia, parestesia e outros sintomas.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

• Papila óptica: Normal ou inchada. Há um relato de um caso de edema bilateral de papila óptica relacionado ao golimumabe.
• RAPD (defeito pupilar aferente relativo): Positivo.
• Achados na RM de crânio: Pode haver desmielinização do cérebro ou da medula espinhal. Está associado a confusão, ataxia, disestesia, neurite óptica, paralisia facial e hemiparesia.
• Frequência por medicamento: O início foi relatado com mais frequência com etanercepte. A frequência é menor com infliximabe e adalimumabe²⁾. Em uma série de 15 casos, a distribuição foi de 8 com infliximabe, 5 com etanercepte e 2 com adalimumabe²⁾.
• Sintomas cutâneos: Pode haver reações adversas cutâneas semelhantes a uma reação alérgica neutropênica.

3. Causas e fatores de risco

A causa direta desta doença é o uso de inibidores de TNF-α (como etanercepte, infliximabe e adalimumabe).

O risco de desenvolver a doença aumenta se qualquer uma das seguintes condições se aplicar.

• Histórico familiar de doença desmielinizante
• Histórico de esclerose múltipla (EM)
• Histórico de neurite óptica
• Histórico de mielite transversa
• Histórico de síndrome de Guillain-Barré

Além de lesar o nervo óptico, os inibidores de TNF-α também podem causar inflamação orbital (miosite orbital). Ela pode surgir entre 1 semana e 6 meses após o início do tratamento, e às vezes é difícil distingui-la da inflamação orbital associada à doença de base (artrite reumatoide ou doença inflamatória intestinal).

Prevenção e cuidados diários

Antes de iniciar o tratamento com inibidores de TNF-α, informe sempre ao médico qualquer histórico familiar ou pessoal de doença desmielinizante (esclerose múltipla, neurite óptica, mielite transversa ou síndrome de Guillain-Barré). Exames oftalmológicos regulares são recomendados durante o tratamento. Se notar alterações na visão ou dor ocular, procure um oftalmologista prontamente.

Q Que rastreamento é necessário antes de usar inibidores de TNF-α?

A

Antes de iniciar o tratamento, recomenda-se verificar se há histórico pessoal ou familiar de doença desmielinizante (esclerose múltipla, neurite óptica, mielite transversa ou síndrome de Guillain-Barré). Em pacientes com esses fatores de risco, a indicação do tratamento deve ser avaliada com cuidado. Exames oftalmológicos regulares durante o tratamento também são importantes.

4. Diagnóstico e métodos de exame

O diagnóstico baseia-se no histórico de uso de inibidores de TNF-α e em achados clínicos semelhantes aos da neurite óptica.

• Revisão do histórico de medicamentos: se surgirem sintomas semelhantes aos da neurite óptica após o uso de um inibidor de TNF-α, considere esta doença.
• Exame oftalmológico: recomendado para todos os pacientes em tratamento. Observe cuidadosamente sinais de neurite óptica e desmielinização.
• Ressonância magnética da cabeça: exame essencial para detectar lesões desmielinizantes no cérebro e na medula espinhal.

Diagnóstico diferencial

• Diferenciação da neurite óptica: sabe-se que vários inibidores de TNF-α podem causar neuropatia óptica que imita a neurite óptica. Em alguns casos, não está claro se há relação causal ou apenas coincidência.
• Inflamação orbital causada pela doença de base: a artrite reumatoide e a doença inflamatória intestinal em si podem causar inflamação orbital, e às vezes é difícil diferenciá-la de um efeito colateral do medicamento.
• MOGAD (doença associada a anticorpos anti-MOG): foi relatado que a terapia com inibidores de TNF-α raramente está associada ao aparecimento de MOGAD.

5. Tratamento padrão

O tratamento desta doença é conduzido na seguinte ordem.

• Suspensão do medicamento causador: a primeira medida. Interromper o inibidor de TNF-α.
• Mudança para terapia alternativa: a base é trocar por um medicamento com mecanismo de ação diferente. A troca para outro inibidor de TNF-α também pode ser considerada com cautela.
• Uso de corticosteroides: é utilizado para reduzir a inflamação. Em relatos de caso de neurite óptica induzida por infliximabe, houve melhora da função visual com corticosteroides intravenosos³⁾. Em casos de neurite óptica associada ao adalimumabe, também foram relatadas recuperação visual parcial ou completa com suspensão do medicamento e uso curto de corticosteroides⁴⁾.
• Se houver LES induzido por medicamento: há relatos de desaparecimento das lesões cutâneas após a troca para esteroides + sulfato de hidroxicloroquina.
• Se houver inflamação orbital (miosite orbitaria) associada: há relatos de remissão completa com a suspensão do medicamento e uso de esteroides sistêmicos.

Considerações no tratamento

Há relatos de que os sintomas de lúpus não reapareceram após a troca para outro inibidor de TNF-α, enquanto se sabe que o risco de lúpus é maior em pacientes que usam etanercepte e infliximabe. A troca de medicamento deve ser feita somente após discussão cuidadosa com o médico assistente.

Q Se surgir neuropatia óptica relacionada ao TNF-α, é possível voltar ao mesmo tipo de medicamento?

A

Em princípio, recomenda-se suspender o fármaco causador. A troca para outro inibidor de TNF-α foi relatada como não tendo causado recorrência dos sintomas de lúpus e pode ser considerada com cautela. No entanto, levando em conta o risco de recorrência, se possível, é preferível mudar para um medicamento com mecanismo de ação diferente.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado da doença

Acredita-se que vários mecanismos estejam envolvidos no surgimento da neuropatia óptica relacionada ao TNF-α.

• Autoimunidade induzida por medicamento: o uso de inibidores de TNF-α pode favorecer a produção de anticorpos anti-dsDNA, e pode ocorrer SLE induzido por medicamento (lúpus eritematoso sistêmico).
• Superativação de células T: o TNF-α normalmente participa da regulação negativa da imunidade adaptativa (redução da sinalização do receptor de células T). A inibição do TNF-α é considerada capaz de deixar a atividade das células T excessiva e aumentar a resposta autoimune.
• Efeitos em pacientes com EM: o tratamento anti-TNF-α é conhecido por desencadear ativação imune e piorar a carga da doença na esclerose múltipla (EM) ⁵⁾. Em uma revisão que reuniu 122 eventos desmielinizantes do sistema nervoso central, a distribuição relatada foi de 50 casos de infliximabe (41%), 57 de etanercepte (47%), 19 de adalimumabe (16%) e 1 de golimumabe (1%) ⁵⁾.
• Efeitos sobre a barreira hematorretiniana (BRB): sabe-se que o TNF-α rompe as tight junctions e aumenta a permeabilidade da BRB, e um aumento da permeabilidade da BRB interna (iBRB) causado pela administração intravítrea de TNF-α foi demonstrado in vitro. Também foi relatado aumento da permeabilidade do epitélio pigmentar da retina (RPE).
• Efeito paradoxal do etanercept: O etanercept foi criado para neutralizar o TNF-α, mas às vezes pode apresentar um “efeito adverso paradoxal” que atrapalha a resposta imune normal e desencadeia doenças autoimunes como a uveíte⁶⁾. Acredita-se que isso ocorra por um desequilíbrio na regulação das citocinas, e sabe-se que o etanercept tem maior chance do que outros inibidores de TNF-α (infliximabe e adalimumabe) de causar uveíte⁶⁾.
• Relação com MOGAD: Foi relatado que a terapia com inibidores de TNF-α raramente se associa ao aparecimento da doença associada ao anticorpo anti-MOG (MOGAD).
• Risco de lúpus: Em pacientes que usam etanercepte e infliximabe, o risco de lúpus é maior, e há relatos de ausência de recorrência do lúpus após a troca para outro antagonista de TNF-α.

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7. Referências

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.