TNF-α-assoziierte Optikusneuropathie

Wichtige Punkte auf einen Blick

Kernpunkte dieser Erkrankung

• Eine Optikusneuropathie, die als Nebenwirkung von TNF-α-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab, Adalimumab usw.) auftritt.
• Sie tritt während der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis auf und zeigt Symptome ähnlich einer Optikusneuritis (akuter Visusverlust, RAPD positiv, Papillenschwellung).
• Bei Erstanwendern ohne Vorgeschichte einer demyelinisierenden Erkrankung wird die Inzidenz einer Optikusneuritis auf 5 bis 10 pro 100.000 geschätzt.
• Am häufigsten wurde Etanercept berichtet; bei Infliximab und Adalimumab ist sie seltener.
• Die Behandlung besteht im Wesentlichen darin, das Medikament abzusetzen und auf eine andere Therapie umzusteigen; Kortikosteroide können ebenfalls eingesetzt werden.
• Das Gehirn-MRT kann demyelinisierende Befunde in Gehirn und Rückenmark zeigen, und auf den Zusammenhang mit Multipler Sklerose sollte geachtet werden.
• Vor Beginn der Behandlung sollten eine persönliche und familiäre Vorgeschichte einer demyelinisierenden Erkrankung erfragt werden.

1. Was ist eine TNF-α-assoziierte Optikusneuropathie?

Die TNF-α-assoziierte Optikusneuropathie ist eine Schädigung des Sehnervs, die mit der Anwendung von Tumornekrosefaktor-alpha-(TNF-α)-Hemmern zusammenhängt. Sie wird als medikamenteninduzierte demyelinisierende oder nicht demyelinisierende Optikusneuropathie eingestuft.

TNF-α (Tumornekrosefaktor alpha) spielt eine Rolle bei der Steuerung der proinflammatorischen Zytokinkaskade. Es wird von aktivierten Immunzellen der Monozytenlinie freigesetzt und entfaltet proinflammatorische Wirkungen durch Bindung an TNFR1 und TNFR2 (TNF-Rezeptoren).

Arten von TNF-α-Hemmern

Die wichtigsten TNF-α-Hemmer werden nach ihrem Wirkmechanismus in zwei Typen eingeteilt.

Klassifikation	Arzneimittelname (Abkürzung)	Bindungsziel
Monoklonale Antikörper	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	Lösliches + membrangebundenes TNF-α
Löslicher Rezeptor	Etanercept (ETA)	Bindet an TNF-α und inaktiviert es

Diese Medikamente werden häufig zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Spondyloarthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, Psoriasis und Atherosklerose eingesetzt. In der Augenheilkunde werden sie auch zur Behandlung nichtinfektiöser Uveitis verwendet.

Epidemiologie

Die Inzidenz einer Optikusneuritis bei neuen Anwendern ohne Vorgeschichte einer demyelinisierenden Erkrankung wird auf 5 bis 10 pro 100.000 Menschen geschätzt¹⁾. In der SABER-Studie (Safety Assessment of Biologic ThERapy) wurden bei mehr als 60.000 neuen Anwendern von TNF-α-Inhibitoren 3 Fälle von Optikusneuritis nach einer medianen Dauer von 123 Tagen (Bereich 37–221 Tage) berichtet, und man kam zu dem Schluss, dass es im Vergleich zu Anwendern nichtbiologischer DMARDs keinen großen Unterschied in der Häufigkeit gab¹⁾.

Q Welche Arten von TNF-α-Inhibitoren gibt es?

A

TNF-α-Inhibitoren werden in zwei Typen eingeteilt: monoklonale Antikörper und lösliche Rezeptoren. Zu den monoklonalen Antikörpern gehören Infliximab, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab, während der lösliche Rezeptor Etanercept ist. Etanercept wirkt anders als die anderen Medikamente, weil es direkt an TNF-α bindet und es inaktiviert.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

• Akuter Sehverlust: häufig nur auf einem Auge.
• Augenschmerzen: Schmerzen bei Augenbewegungen können auftreten, ähnlich wie bei einer Optikusneuritis.
• Neurologische Symptome: Es kann von Verwirrtheit, Ataxie, Dysästhesie, Parästhesie und ähnlichen Symptomen begleitet sein.

Klinische Befunde (Befunde, die der Arzt bei der Untersuchung feststellt)

• Sehnervenscheibe: Normal oder geschwollen. Es wurde ein Fall von beidseitigem Papillenödem im Zusammenhang mit Golimumab berichtet.
• RAPD (relativer afferenter Pupillendefekt): Positiv.
• MRT-Befunde des Kopfes: Eine Demyelinisierung von Gehirn oder Rückenmark kann vorliegen. Sie ist mit Verwirrtheit, Ataxie, Dysästhesie, Optikusneuritis, Gesichtsnervenlähmung und Hemiparese verbunden.
• Häufigkeit nach Medikament: Der Beginn wurde am häufigsten unter Etanercept berichtet. Unter Infliximab und Adalimumab ist die Häufigkeit geringer²⁾. In einer Fallserie mit 15 Fällen entfielen 8 auf Infliximab, 5 auf Etanercept und 2 auf Adalimumab²⁾.
• Hautsymptome: Es kann von kutanen Nebenwirkungen begleitet sein, die einer neutropenischen allergischen Reaktion ähneln.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die direkte Ursache dieser Erkrankung ist die Anwendung von TNF-α-Hemmern (wie Etanercept, Infliximab und Adalimumab).

Das Risiko, an der Erkrankung zu erkranken, steigt, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft.

• Familiäre Vorbelastung mit einer demyelinisierenden Erkrankung
• Vorerkrankung mit Multipler Sklerose (MS)
• Anamnese einer Optikusneuritis
• Anamnese einer transversen Myelitis
• Anamnese eines Guillain-Barré-Syndroms

TNF-α-Hemmer können neben einer Schädigung des Sehnervs auch eine Orbitainflammation (Orbitamyositis) verursachen. Sie kann 1 Woche bis 6 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten, und manchmal ist sie nur schwer von einer mit der Grunderkrankung (rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankung) verbundenen Orbitainflammation zu unterscheiden.

Vorbeugung und tägliche Pflege

Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn einer Behandlung mit TNF-α-Hemmern unbedingt über jede familiäre oder persönliche Vorgeschichte einer demyelinisierenden Erkrankung (Multiple Sklerose, Optikusneuritis, transversale Myelitis oder Guillain-Barré-Syndrom). Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen werden während der Behandlung empfohlen. Wenn Sie Veränderungen des Sehvermögens oder Augenschmerzen bemerken, suchen Sie bitte umgehend einen Augenarzt auf.

Q Welche Untersuchungen sind vor der Anwendung von TNF-α-Hemmern erforderlich?

A

Vor Beginn der Behandlung wird empfohlen, auf eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte einer demyelinisierenden Erkrankung (Multiple Sklerose, Optikusneuritis, transversale Myelitis oder Guillain-Barré-Syndrom) zu achten. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte die Indikation zur Behandlung sorgfältig geprüft werden. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen während der Behandlung sind ebenfalls wichtig.

4. Diagnose und Untersuchungen

Die Diagnose basiert auf einer Vorgeschichte der Anwendung von TNF-α-Hemmern und klinischen Befunden, die einer Optikusneuritis ähneln.

• Überprüfung der Medikamentenanamnese: Treten nach der Anwendung eines TNF-α-Hemmers Symptome auf, die einer Optikusneuritis ähneln, sollte an diese Erkrankung gedacht werden.
• Augenärztliche Untersuchung: Für alle behandelten Patienten empfohlen. Achten Sie sorgfältig auf Anzeichen einer Optikusneuritis und einer Demyelinisierung.
• Kopf-MRT: eine unverzichtbare Untersuchung zum Nachweis demyelinisierender Läsionen im Gehirn und Rückenmark.

Differenzialdiagnose

• Abgrenzung zur Optikusneuritis: Mehrere TNF-α-Hemmer sind dafür bekannt, eine Optikusneuropathie zu verursachen, die eine Optikusneuritis nachahmt. In manchen Fällen ist unklar, ob ein ursächlicher Zusammenhang besteht oder es sich nur um einen Zufall handelt.
• Orbitale Entzündung durch die Grunderkrankung: Sowohl rheumatoide Arthritis als auch entzündliche Darmerkrankungen können selbst eine orbitale Entzündung verursachen, und manchmal ist es schwierig, dies von einer Medikamentennebenwirkung zu unterscheiden.
• MOGAD (MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankung): Für eine TNF-α-Hemmertherapie wurde selten ein Zusammenhang mit dem Auftreten von MOGAD berichtet.

5. Standardtherapie

Die Behandlung dieser Erkrankung erfolgt in der folgenden Reihenfolge.

• Absetzen des auslösenden Medikaments: der erste Schritt. Den TNF-α-Hemmer absetzen.
• Umstellung auf eine alternative Therapie: Grundsätzlich wird auf ein Medikament mit anderem Wirkmechanismus gewechselt. Unter sorgfältiger Abwägung kann auch ein Wechsel auf einen anderen TNF-α-Hemmer erwogen werden.
• Kortikosteroidgabe: wird zur Verringerung der Entzündung eingesetzt. In Fallberichten über eine durch Infliximab ausgelöste Optikusneuritis wurde eine Besserung der Sehfunktion unter intravenösen Steroiden beschrieben³⁾. Auch bei einer mit Adalimumab verbundenen Optikusneuritis wurde nach Absetzen des Medikaments und kurzzeitiger Steroidgabe eine teilweise oder vollständige Erholung des Sehvermögens berichtet⁴⁾.
• Bei begleitendem medikamenteninduziertem SLE: Es wurde berichtet, dass die Hautläsionen nach der Umstellung auf Steroide plus Hydroxychloroquin-Sulfat verschwanden.
• Bei begleitender Orbitentzündung (Orbitamyositis): Es gibt Berichte über eine vollständige Remission nach Absetzen des Medikaments und systemischer Steroidgabe.

Hinweise zur Behandlung

Es gibt Berichte, dass die Lupus-Symptome nach dem Wechsel auf einen anderen TNF-α-Inhibitor nicht erneut auftraten, während bekannt ist, dass das Lupusrisiko bei Patienten unter Etanercept und Infliximab höher ist. Ein Medikamentenwechsel sollte nur nach ausführlicher Rücksprache mit dem behandelnden Arzt erfolgen.

Q Kann man bei einer TNF-α-assoziierten Optikusneuropathie wieder auf dieselbe Art von Medikament zurückwechseln?

A

Grundsätzlich wird empfohlen, das auslösende Medikament abzusetzen. Ein Wechsel auf einen anderen TNF-α-Inhibitor wurde so berichtet, dass es nicht zu einem Wiederauftreten der Lupus-Symptome kam, und kann unter sorgfältiger Abwägung erwogen werden. Unter Berücksichtigung des Rezidivrisikos ist jedoch, wenn möglich, ein Wechsel zu einem Medikament mit anderem Wirkmechanismus vorzuziehen.

6. Pathophysiologie und genauer Krankheitsmechanismus

Es wird angenommen, dass mehrere Mechanismen an der Entstehung der TNF-α-assoziierten Optikusneuropathie beteiligt sind.

• Arzneimittelinduzierte Autoimmunität: Durch die Anwendung von TNF-α-Inhibitoren kann die Bildung von Anti-dsDNA-Antikörpern gefördert werden, und ein medikamenteninduzierter SLE (systemischer Lupus erythematodes) kann auftreten.
• Überaktivierung von T-Zellen: TNF-α ist normalerweise an der Herunterregulation der adaptiven Immunität beteiligt (Abschwächung der T-Zell-Rezeptor-Signalübertragung). Die Hemmung von TNF-α führt vermutlich zu einer übermäßigen T-Zell-Aktivität und verstärkten Autoimmunreaktionen.
• Auswirkungen bei MS-Patienten: Es ist bekannt, dass eine Anti-TNF-α-Therapie eine Immunaktivierung auslöst und die Krankheitslast bei Multipler Sklerose (MS) verschlechtert ⁵⁾. In einer Übersichtsarbeit mit 122 demyelinisierenden Ereignissen des zentralen Nervensystems wurde folgende Verteilung berichtet: 50 Infliximab-Fälle (41 %), 57 Etanercept-Fälle (47 %), 19 Adalimumab-Fälle (16 %) und 1 Golimumab-Fall (1 %) ⁵⁾.
• Auswirkungen auf die Blut-Retina-Schranke (BRB): Es ist bekannt, dass TNF-α Tight Junctions zerstört und die BRB-Permeabilität erhöht, und eine Zunahme der Permeabilität der inneren BRB (iBRB) durch intravitreale TNF-α-Gabe wurde in vitro nachgewiesen. Auch eine erhöhte Permeabilität des retinalen Pigmentepithels (RPE) wurde berichtet.
• Paradoxer Effekt von Etanercept: Etanercept soll eigentlich TNF-α neutralisieren, kann aber manchmal eine “paradoxe Nebenwirkung” zeigen, die die normale Immunantwort stört und Autoimmunerkrankungen wie Uveitis auslöst⁶⁾. Dies wird auf ein Ungleichgewicht in der Zytokinregulation zurückgeführt, und es ist bekannt, dass Etanercept im Vergleich zu anderen TNF-α-Hemmern (Infliximab und Adalimumab) häufiger Uveitis verursacht⁶⁾.
• Zusammenhang mit MOGAD: Es wurde berichtet, dass eine Therapie mit TNF-α-Hemmern selten mit dem Auftreten einer MOG-Antikörper-assoziierten Erkrankung (MOGAD) verbunden ist.
• Lupusrisiko: Bei Patienten, die Etanercept und Infliximab verwenden, ist das Lupusrisiko erhöht, und es gibt Berichte, dass nach dem Wechsel zu einem anderen TNF-α-Antagonisten kein Lupusrezidiv auftrat.

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7. Literaturverzeichnis

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.