TNF-α 관련 시신경병증

한눈에 보는 포인트

이 질환의 핵심

• TNF-α 억제제(에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙 등)의 부작용으로 생기는 시신경병증이다.
• 류마티스 관절염, 크론병, 건선 같은 자가면역질환 치료 중에 발생하며, 시신경염과 비슷한 증상(급성 시력 저하, RAPD 양성, 시신경유두 부종)을 보인다.
• 탈수초성 질환의 병력이 없는 신규 사용자의 시신경염 발생률은 10만 명당 5~10명으로 추정된다.
• 에타너셉트에서 보고가 가장 많고, 인플릭시맙과 아달리무맙에서는 빈도가 낮다.
• 치료는 약제를 중단하고 다른 치료로 바꾸는 것이 기본이며, 부신피질스테로이드를 함께 쓰기도 한다.
• 뇌 MRI에서 뇌와 척수의 탈수초 소견이 보일 수 있어, 다발성 경화증과의 관련에 주의가 필요하다.
• 치료를 시작하기 전에 탈수초 질환의 병력과 가족력을 확인하는 것이 중요하다.

1. TNF-α 관련 시신경병증이란?

TNF-α 관련 시신경병증은 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제 사용과 연관되어 발생하는 시신경 손상이다. 약물 유발 탈수초성 또는 비탈수초성 시신경병증으로 분류된다.

TNF-α(종양괴사인자 알파)는 염증 촉진성 사이토카인 연쇄반응을 조절하는 역할을 한다. 활성화된 단핵구계 면역세포에서 분비되며, TNFR1과 TNFR2(TNF 수용체)에 결합해 염증 촉진 효과를 나타낸다.

TNF-α 억제제의 종류

주요 TNF-α 억제제는 작용 기전에 따라 두 가지 유형으로 나뉜다.

분류	약물명(약어)	결합 대상
단클론 항체	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	가용성 + 막결합형 TNF-α
가용성 수용체	에타너셉트(ETA)	TNF-α에 결합해 비활성화

이러한 약제는 류마티스 관절염, 크론병, 척추관절염, 염증성 장질환, 건선, 동맥경화증 등의 치료에 널리 사용된다. 안과 분야에서는 비감염성 포도막염 치료에도 사용된다.

역학

탈수초 질환의 병력이 없는 신규 사용자의 시신경염 발생률은 10만 명당 510명으로 추정된다¹⁾. SABER(Safety Assessment of Biologic ThERapy) 연구에서는 6만 명이 넘는 신규 TNF-α 억제제 사용자의 중앙값 123일(범위 37221일)에서 시신경염 3예가 보고되었으며, 비생물학적 DMARD 사용군과 발생 빈도에 큰 차이가 없다고 결론지었다¹⁾.

Q TNF-α 억제제에는 어떤 종류가 있나요?

A

TNF-α 억제제는 단클론 항체와 가용성 수용체의 두 가지 유형으로 나뉜다. 단클론 항체에는 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙이 있고, 가용성 수용체에는 에타너셉트가 있다. 에타너셉트는 TNF-α에 직접 결합해 비활성화하므로 다른 약제와 작용 방식이 다르다.

2. 주요 증상과 임상 소견

주관적 증상

• 급성 시력 저하: 한쪽 눈에 나타나는 경우가 많다.
• 눈 통증: 시신경염에서 보이는 것과 비슷한 안구 운동 시 통증이 나타날 수 있다.
• 신경학적 증상: 혼란, 운동실조, 이상감각(dysesthesia), 감각이상(paresthesia) 등이 동반될 수 있다.

임상 소견(의사가 진찰에서 확인하는 소견)

• 시신경유두: 정상 또는 부종. 골리무맙과 관련된 양측 시신경유두부종 보고가 1건 있다.
• RAPD(상대구심성 동공장애): 양성.
• 두부 MRI 소견: 뇌 또는 척수의 탈수초가 보일 수 있다. 혼란, 운동실조, 이상감각, 시신경염, 안면신경마비, 편마비와 관련된다.
• 약물별 빈도: 에타너셉트에서의 발병이 가장 많이 보고되었다. 인플릭시맙·아달리무맙에서는 빈도가 낮다²⁾. 15례 사례 집적에서는 인플릭시맙 8례·에타너셉트 5례·아달리무맙 2례로 보고되었다²⁾.
• 피부 증상: 호중구감소성 알레르기 반응과 비슷한 피부 이상반응을 동반할 수 있다.

3. 원인과 위험 요인

이 질환의 직접적인 원인은 TNF-α 억제제(에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙 등)의 사용이다.

다음 중 하나에 해당하면 발병 위험이 높아진다.

• 탈수초 질환의 가족력
• 다발성 경화증(MS) 병력
• 시신경염 병력
• 횡단성 척수염 병력
• 길랭-바레 증후군 병력

TNF-α 억제제는 시신경 손상 외에도 안와 염증(안와근염)을 일으킬 수 있습니다. 치료 시작 후 1주~6개월 사이에 발생할 수 있으며, 기저질환(류마티스관절염·염증성 장질환)과 관련된 안와 염증과 구별하기 어려울 수 있습니다.

예방 및 일상 관리

TNF-α 억제제 치료를 시작하기 전에 탈수초 질환의 가족력이나 병력(다발성 경화증, 시신경염, 횡단성 척수염, 길랭-바레 증후군)을 반드시 의사에게 알려 주세요. 치료 중에는 정기적인 안과 검사가 권장됩니다. 시력 변화나 눈 통증이 느껴지면 즉시 안과를 방문하세요.

Q TNF-α 억제제를 사용하기 전에 어떤 선별 검사가 필요한가요?

A

치료를 시작하기 전에 탈수초 질환의 병력이나 가족력(다발성 경화증, 시신경염, 횡단성 척수염, 길랭-바레 증후군)을 확인하는 것이 권장됩니다. 이러한 위험 요인이 있는 환자에서는 치료 적응증을 신중히 판단해야 합니다. 치료 중 정기적인 안과 검사도 중요합니다.

4. 진단과 검사 방법

진단은 TNF-α 억제제 사용력과 시신경염과 비슷한 임상 소견에 근거합니다.

• 복용력 확인: TNF-α 억제제 사용 후 시신경염과 유사한 증상이 나타나면 이 질환을 고려합니다.
• 안과 검사: 치료를 받는 모든 환자에게 권장됩니다. 시신경염과 탈수초의 징후를 주의 깊게 관찰합니다.
• 두부 MRI: 뇌와 척수의 탈수초 병변을 찾아내는 데 필수적인 검사이다.

감별 진단

• 시신경염과의 감별: 여러 TNF-α 억제제가 시신경염을 흉내 내는 시신경병증을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 인과관계인지 우연의 일치인지 불분명한 경우도 있다.
• 기저 질환으로 인한 안와 염증: 류마티스 관절염과 염증성 장질환 자체가 안와 염증을 일으킬 수 있어, 약물 부작용과의 감별이 어려운 경우가 있다.
• MOGAD(MOG 항체 연관 질환): TNF-α 억제제 치료가 MOGAD의 발병과 드물게 관련된 것으로 보고되어 있다.

5. 표준 치료법

이 질환의 치료는 다음 순서로 진행한다.

• 원인 약물 중단: 가장 먼저 해야 할 조치이다. TNF-α 억제제를 중단한다.
• 대체 요법으로 전환: 다른 작용 기전의 약제로 바꾸는 것이 기본이다. 신중한 판단 아래 다른 TNF-α 억제제로의 전환도 고려된다.
• 코르티코스테로이드 투여: 염증을 줄이는 데 사용한다. 인플릭시맙 유발 시신경염 증례 보고에서는 정맥 스테로이드로 시기능이 좋아진 사례가 보고되었다³⁾. 아달리무맙 관련 시신경염 증례에서도 약물 중단과 단기 스테로이드 투여로 부분적 또는 완전한 시력 회복이 나타났다⁴⁾.
• 약물 유발 SLE를 동반한 경우: 스테로이드 + 황산 하이드록시클로로퀸으로 전환한 뒤 피부 병변이 사라졌다는 보고가 있다.
• 안와 염증(안와 근염)을 동반한 경우: 약물 중단과 전신 스테로이드 투여로 완전 관해에 이르렀다는 보고가 있다.

치료 시 주의점

다른 TNF-α 억제제로 바꾼 뒤 루푸스 증상이 재발하지 않았다는 보고가 있는 한편, 에타너셉트와 인플릭시맙을 사용하는 환자에서는 루푸스 위험이 더 높다고 알려져 있다. 약물 변경은 반드시 주치의와 충분히 상의한 뒤 해야 한다.

Q TNF-α 관련 시신경병증이 발생하면 같은 계열 약으로 다시 바꿀 수 있나요?

A

원칙적으로 원인 약물의 중단이 권장된다. 다른 TNF-α 억제제로 바꾸면 루푸스 증상이 재발하지 않았다는 보고가 있어, 신중한 판단 아래 고려될 수 있다. 다만 재발 위험을 고려하면, 가능하다면 작용 기전이 다른 약제로 변경하는 것이 바람직하다.

6. 병태생리와 상세한 발생 기전

TNF-α 관련 시신경병증의 발생에는 여러 기전이 관여하는 것으로 생각된다.

• 약물 유발 자가면역: TNF-α 억제제 사용으로 항dsDNA 항체 생성이 촉진되어, 약물 유발 SLE(전신성 홍반성 루푸스)가 생길 수 있다.
• T세포 과활성화: TNF-α는 원래 적응면역의 하향 조절(T세포 수용체 신호 전달 감소)에 관여한다. TNF-α를 억제하면 T세포 활성이 과도해지고 자가면역 반응이 증가한다고 생각된다.
• MS 환자에 대한 영향: 항TNF-α 치료는 면역 활성화를 일으켜 다발성 경화증(MS)의 질병 부담을 악화시키는 것으로 알려져 있다⁵⁾. 중추신경계 탈수초 사건 122례를 모은 리뷰에서는 인플릭시맙 50례(41%), 에타너셉트 57례(47%), 아달리무맙 19례(16%), 골리무맙 1례(1%)의 분포가 보고되었다⁵⁾.
• 혈액-망막 장벽(BRB)에 대한 영향: TNF-α는 타이트 정션을 파괴해 BRB 투과성을 높이는 것으로 알려져 있으며, 유리체내 TNF-α 투여로 인한 내층 BRB(iBRB) 투과성 증가가 in vitro에서 입증되었다. 망막색소상피(RPE)의 투과성 증가도 보고되었다.
• 에타너셉트의 역설적 효과: 에타너셉트는 원래 TNF-α를 중화해야 하지만, 때때로 정상 면역 반응을 방해해 포도막염 같은 자가면역 질환을 유발하는 “역설적 이상반응”을 보일 수 있다⁶⁾. 이는 사이토카인 균형의 불균형 때문으로 여겨지며, 에타너셉트는 다른 TNF-α 억제제(인플릭시맙, 아달리무맙)보다 포도막염을 일으키기 쉬운 것으로 알려져 있다⁶⁾.
• MOGAD와의 관련성: TNF-α 억제제 치료가 MOG 항체 관련 질환(MOGAD)의 발병과 드물게 관련된다고 보고되었다.
• 루푸스 위험: 에타너셉트와 인플릭시맙을 사용하는 환자에서는 루푸스 위험이 높고, 다른 TNF-α 길항제로 바꾼 뒤 루푸스 재발이 없었다는 보고가 있다.

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7. 참고문헌

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.