Neuropati optik terkait TNF-α

Poin penting sekilas

Inti penyakit ini

• Neuropati optik yang timbul sebagai efek samping inhibitor TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, dan lain-lain).
• Muncul saat pengobatan penyakit autoimun seperti artritis reumatoid, penyakit Crohn, dan psoriasis, dengan gejala mirip neuritis optik (penurunan tajam penglihatan, RAPD positif, pembengkakan diskus optik).
• Pada pengguna baru tanpa riwayat penyakit demielinisasi, angka kejadian neuritis optik diperkirakan 5-10 per 100.000.
• Laporan paling banyak pada etanercept, sedangkan pada infliximab dan adalimumab lebih jarang.
• Terapi utamanya adalah menghentikan obat dan beralih ke terapi alternatif, dan kortikosteroid juga dapat digunakan.
• MRI kepala dapat menunjukkan temuan demielinisasi pada otak dan sumsum tulang belakang, sehingga perlu memperhatikan kaitannya dengan sklerosis multipel.
• Penting untuk menyaring riwayat pribadi dan riwayat keluarga penyakit demielinisasi sebelum memulai pengobatan.

1. Apa itu neuropati optik terkait TNF-α?

Neuropati optik terkait TNF-α adalah kerusakan saraf optik yang berhubungan dengan penggunaan penghambat tumor necrosis factor alfa (TNF-α). Ini diklasifikasikan sebagai neuropati optik demielinasi atau non-demielinasi yang disebabkan oleh obat.

TNF-α (tumor necrosis factor alfa) berperan dalam mengatur kaskade sitokin proinflamasi. Zat ini disekresikan oleh sel imun garis monosit yang teraktivasi dan menimbulkan efek proinflamasi dengan berikatan pada TNFR1 dan TNFR2 (reseptor TNF).

Jenis penghambat TNF-α

Penghambat TNF-α utama dibagi menjadi dua jenis menurut mekanisme kerjanya.

Klasifikasi	Nama obat (singkatan)	Target ikatan
Antibodi monoklonal	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α terlarut + terikat membran
Reseptor larut	Etanercept (ETA)	Berikatan dengan TNF-α dan menonaktifkannya

Obat-obat ini banyak digunakan untuk mengobati artritis reumatoid, penyakit Crohn, spondiloartritis, penyakit radang usus, psoriasis, dan aterosklerosis. Di bidang oftalmologi, obat ini juga digunakan untuk mengobati uveitis noninfeksi.

Epidemiologi

Angka kejadian neuritis optik pada pengguna baru tanpa riwayat penyakit demielinisasi diperkirakan 5–10 per 100.000 orang¹⁾. Dalam studi SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy), dilaporkan 3 kasus neuritis optik pada lebih dari 60.000 pengguna baru inhibitor TNF-α dengan median 123 hari (rentang 37–221 hari), dan disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan besar dalam frekuensi kejadian dibandingkan pengguna DMARD nonbiologis¹⁾.

Q Apa saja jenis inhibitor TNF-α?

A

Inhibitor TNF-α dibagi menjadi dua jenis: antibodi monoklonal dan reseptor larut. Antibodi monoklonal meliputi infliximab, adalimumab, certolizumab, dan golimumab, sedangkan reseptor larutnya adalah etanercept. Etanercept bekerja berbeda dari obat lain karena secara langsung berikatan dengan TNF-α dan menonaktifkannya.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Penurunan penglihatan akut: sering terjadi pada satu mata.
• Nyeri mata: dapat disertai nyeri saat menggerakkan mata, mirip dengan neuritis optik.
• Gejala neurologis: Dapat disertai kebingungan, ataksia, disestesia, parestesia, dan gejala lain.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

• Papil saraf optik: Normal atau bengkak. Telah dilaporkan satu kasus edema papil saraf optik bilateral yang terkait golimumab.
• RAPD (defek pupil aferen relatif): Positif.
• Temuan MRI kepala: Dapat ditemukan demielinisasi pada otak atau sumsum tulang belakang. Berkaitan dengan kebingungan, ataksia, disestesia, neuritis optik, kelumpuhan saraf wajah, dan hemiparesis.
• Frekuensi menurut obat: Awitan paling sering dilaporkan dengan etanercept. Frekuensinya lebih rendah pada infliximab dan adalimumab²⁾. Dalam kumpulan 15 kasus, rinciannya adalah infliximab 8 kasus, etanercept 5 kasus, dan adalimumab 2 kasus²⁾.
• Gejala kulit: Dapat disertai reaksi merugikan pada kulit yang menyerupai reaksi alergi neutropenik.

3. Penyebab dan faktor risiko

Penyebab langsung penyakit ini adalah penggunaan penghambat TNF-α (seperti etanercept, infliximab, dan adalimumab).

Risiko terkena penyakit meningkat jika salah satu kondisi berikut ada.

• Riwayat keluarga penyakit demielinisasi
• Riwayat multiple sclerosis (MS)
• Riwayat neuritis optik
• Riwayat mielitis transversa
• Riwayat sindrom Guillain-Barré

Selain merusak saraf optik, inhibitor TNF-α juga dapat menyebabkan peradangan orbita (miositis orbita). Kondisi ini dapat muncul 1 minggu hingga 6 bulan setelah pengobatan dimulai, dan kadang sulit dibedakan dari peradangan orbita yang terkait dengan penyakit dasarnya (artritis reumatoid atau penyakit radang usus).

Pencegahan dan perawatan sehari-hari

Sebelum memulai terapi inhibitor TNF-α, pastikan memberi tahu dokter tentang riwayat keluarga atau riwayat pribadi penyakit demielinasi (sklerosis multipel, neuritis optik, mielitis transversa, atau sindrom Guillain-Barré). Pemeriksaan mata rutin dianjurkan selama pengobatan. Jika Anda merasakan perubahan penglihatan atau nyeri mata, segera periksa ke dokter mata.

Q Pemeriksaan apa yang diperlukan sebelum menggunakan inhibitor TNF-α?

A

Sebelum memulai pengobatan, disarankan untuk memeriksa apakah ada riwayat pribadi atau keluarga penyakit demielinasi (sklerosis multipel, neuritis optik, mielitis transversa, atau sindrom Guillain-Barré). Pada pasien dengan faktor risiko ini, indikasi terapi perlu dipertimbangkan dengan hati-hati. Pemeriksaan mata rutin selama pengobatan juga penting.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis didasarkan pada riwayat penggunaan inhibitor TNF-α dan temuan klinis yang mirip neuritis optik.

• Tinjau riwayat obat: Jika gejala mirip neuritis optik muncul setelah penggunaan inhibitor TNF-α, pertimbangkan penyakit ini.
• Pemeriksaan mata: Direkomendasikan untuk semua pasien yang menjalani pengobatan. Amati dengan cermat tanda-tanda neuritis optik dan demielinasi.
• MRI kepala: pemeriksaan penting untuk mendeteksi lesi demielinisasi pada otak dan sumsum tulang belakang.

Diagnosis banding

• Pembedaan dari neuritis optik: beberapa penghambat TNF-α diketahui dapat menimbulkan neuropati optik yang menyerupai neuritis optik. Dalam beberapa kasus, tidak jelas apakah ini merupakan hubungan sebab-akibat atau hanya kebetulan.
• Peradangan orbita akibat penyakit dasar: artritis reumatoid dan penyakit radang usus itu sendiri dapat menyebabkan peradangan orbita, sehingga kadang sulit dibedakan dari efek samping obat.
• MOGAD (penyakit terkait antibodi MOG): terapi penghambat TNF-α dilaporkan jarang مرتبط dengan timbulnya MOGAD.

5. Pengobatan standar

Penanganan penyakit ini dilakukan dengan urutan berikut.

• Penghentian obat penyebab: langkah pertama. Hentikan penghambat TNF-α.
• Beralih ke terapi alternatif: dasarnya adalah mengganti dengan obat yang memiliki mekanisme kerja berbeda. Dengan pertimbangan yang hati-hati, peralihan ke penghambat TNF-α lain juga dapat dipertimbangkan.
• Pemberian kortikosteroid: digunakan untuk mengurangi peradangan. Dalam laporan kasus neuritis optik akibat infliximab, perbaikan fungsi penglihatan setelah steroid intravena telah dilaporkan³⁾. Pada kasus neuritis optik terkait adalimumab, pemulihan penglihatan sebagian atau کامل juga dilaporkan setelah penghentian obat dan pemberian steroid jangka pendek⁴⁾.
• Jika disertai SLE akibat obat: ada laporan bahwa lesi kulit menghilang setelah beralih ke steroid + hidroksiklorokuin sulfat.
• Jika disertai peradangan orbita (miositis orbita): ada laporan mencapai remisi کامل dengan penghentian obat dan pemberian steroid sistemik.

Perhatian dalam pengobatan

Ada laporan bahwa gejala lupus tidak kambuh setelah beralih ke penghambat TNF-α lain, namun diketahui bahwa risiko lupus lebih tinggi pada pasien yang menggunakan etanercept dan infliximab. Perubahan obat harus dilakukan hanya setelah berdiskusi secara menyeluruh dengan dokter yang merawat.

Q Jika neuropati optik terkait TNF-α terjadi, apakah bisa kembali ke obat jenis yang sama?

A

Pada prinsipnya, penghentian obat penyebab dianjurkan. Beralih ke penghambat TNF-α lain dilaporkan tidak menimbulkan kekambuhan gejala lupus dan dapat dipertimbangkan dengan penilaian yang hati-hati. Namun, dengan mempertimbangkan risiko kekambuhan, jika memungkinkan, lebih baik beralih ke obat dengan mekanisme kerja yang berbeda.

6. Fisiopatologi dan mekanisme penyakit yang lebih rinci

Beberapa mekanisme diduga terlibat dalam terjadinya neuropati optik terkait TNF-α.

• Autoimunitas yang diinduksi obat: penggunaan penghambat TNF-α dapat meningkatkan produksi antibodi anti-dsDNA, dan SLE yang diinduksi obat (lupus eritematosus sistemik) dapat terjadi.
• Hiperaktivasi sel T: TNF-α secara normal berperan dalam penurunan regulasi imun adaptif (melemahkan transduksi sinyal reseptor sel T). Penghambatan TNF-α diduga membuat aktivitas sel T berlebihan dan meningkatkan respons autoimun.
• Dampak pada pasien dengan MS: Terapi anti-TNF-α diketahui memicu aktivasi imun dan memperburuk beban penyakit pada sklerosis multipel (MS) ⁵⁾. Dalam sebuah ulasan yang mengumpulkan 122 kejadian demielinisasi sistem saraf pusat, distribusi yang dilaporkan adalah 50 kasus infliximab (41%), 57 etanercept (47%), 19 adalimumab (16%), dan 1 golimumab (1%) ⁵⁾.
• Dampak pada sawar darah-retina (BRB): TNF-α diketahui merusak tight junction dan meningkatkan permeabilitas BRB, dan peningkatan permeabilitas inner BRB (iBRB) akibat pemberian TNF-α intravitreal telah dibuktikan secara in vitro. Peningkatan permeabilitas epitel pigmen retina (RPE) juga telah dilaporkan.
• Efek paradoks etanercept: Etanercept seharusnya menetralkan TNF-α, tetapi terkadang dapat menunjukkan “efek samping paradoks” yang mengganggu respons imun normal dan memicu penyakit autoimun seperti uveitis⁶⁾. Hal ini diduga akibat ketidakseimbangan regulasi sitokin, dan etanercept diketahui lebih sering menyebabkan uveitis dibanding penghambat TNF-α lain (infliximab dan adalimumab)⁶⁾.
• Kaitan dengan MOGAD: Terapi penghambat TNF-α dilaporkan jarang berhubungan dengan timbulnya penyakit terkait antibodi MOG (MOGAD).
• Risiko lupus: Pada pasien yang menggunakan etanercept dan infliximab, risiko lupus lebih tinggi, dan ada laporan bahwa lupus tidak kambuh setelah beralih ke antagonis TNF-α lain.

---

7. Referensi

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.