Neuropatía óptica relacionada con TNF-α

Puntos clave de un vistazo

Una neuropatía óptica que aparece como efecto adverso de los inhibidores de TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, etc.).
Se presenta durante el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la psoriasis, y causa síntomas similares a los de la neuritis óptica (disminución aguda de la visión, RAPD positivo, edema de papila óptica).
En usuarios nuevos sin antecedentes de enfermedad desmielinizante, la incidencia de neuritis óptica se estima en 5 a 10 por cada 100,000 personas.
Los casos se han notificado con mayor frecuencia con etanercept; es menos frecuente con infliximab y adalimumab.
El tratamiento básico es suspender el fármaco y cambiar a una terapia alternativa; también pueden usarse corticosteroides.
La RM cerebral puede mostrar hallazgos de desmielinización en el cerebro y la médula espinal, y hay que prestar atención a la relación con la esclerosis múltiple.
Es importante evaluar antecedentes personales y familiares de enfermedad desmielinizante antes de iniciar el tratamiento.

1. ¿Qué es la neuropatía óptica relacionada con TNF-α?

La neuropatía óptica relacionada con TNF-α es una lesión del nervio óptico asociada con el uso de inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Se clasifica como neuropatía óptica desmielinizante o no desmielinizante inducida por fármacos.

El TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) participa en el control de la cascada de citocinas proinflamatorias. Lo secretan células inmunitarias activadas de la línea monocítica y ejerce efectos proinflamatorios al unirse a TNFR1 y TNFR2 (receptores de TNF).

Tipos de inhibidores del TNF-α

Los principales inhibidores del TNF-α se clasifican en dos tipos según su mecanismo de acción.

Clasificación	Nombre del fármaco (abreviatura)	Diana de unión
Anticuerpos monoclonales	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α soluble + unido a membrana
Receptor soluble	Etanercept (ETA)	Se une al TNF-α y lo inactiva

Estos medicamentos se usan ampliamente para tratar la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la espondiloartritis, las enfermedades inflamatorias intestinales, la psoriasis y la aterosclerosis. En oftalmología, también se utilizan para tratar la uveítis no infecciosa.

Epidemiología

La incidencia de neuritis óptica en usuarios nuevos sin antecedentes de enfermedad desmielinizante se estima en 5 a 10 por cada 100.000 personas¹⁾. En el estudio SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy), se informaron 3 casos de neuritis óptica entre más de 60.000 nuevos usuarios de inhibidores de TNF-α en una mediana de 123 días (rango 37-221 días), y se concluyó que no había una gran diferencia en la frecuencia de aparición en comparación con los usuarios de DMARD no biológicos¹⁾.

Q ¿Qué tipos de inhibidores de TNF-α existen?

Los inhibidores de TNF-α se clasifican en dos tipos: anticuerpos monoclonales y receptores solubles. Los anticuerpos monoclonales incluyen infliximab, adalimumab, certolizumab y golimumab, mientras que el receptor soluble es etanercept. Etanercept actúa de forma diferente a los demás medicamentos porque se une directamente al TNF-α y lo inactiva.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Disminución aguda de la visión: suele afectar a un solo ojo.
Dolor ocular: puede presentarse dolor al mover el ojo, similar al de la neuritis óptica.
Síntomas neurológicos: Puede acompañarse de confusión, ataxia, disestesia, parestesia y otros síntomas.

Hallazgos clínicos (hallazgos que el médico confirma en la exploración)

Papila óptica: Normal o hinchada. Se ha informado un caso de edema bilateral de papila óptica relacionado con golimumab.
RAPD (defecto pupilar aferente relativo): Positivo.
Hallazgos en la RM de cabeza: Puede observarse desmielinización del cerebro o la médula espinal. Se asocia con confusión, ataxia, disestesia, neuritis óptica, parálisis facial y hemiplejia.
Frecuencia según el fármaco: El inicio se ha informado con mayor frecuencia con etanercept. La frecuencia es menor con infliximab y adalimumab²⁾. En una serie de 15 casos, el desglose fue de 8 con infliximab, 5 con etanercept y 2 con adalimumab²⁾.
Síntomas cutáneos: Puede acompañarse de reacciones adversas cutáneas parecidas a una reacción alérgica neutropénica.

3. Causas y factores de riesgo

La causa directa de esta enfermedad es el uso de inhibidores del TNF-α (como etanercept, infliximab y adalimumab).

El riesgo de desarrollar la enfermedad aumenta si se cumple cualquiera de los siguientes.

Antecedentes familiares de enfermedad desmielinizante
Antecedentes de esclerosis múltiple (EM)
Antecedentes de neuritis óptica
Antecedentes de mielitis transversa
Antecedentes de síndrome de Guillain-Barré

Los inhibidores de TNF-α también pueden causar inflamación orbitaria (miositis orbitaria), además de daño del nervio óptico. Puede aparecer entre 1 semana y 6 meses después de iniciar el tratamiento, y a veces es difícil distinguirla de la inflamación orbitaria relacionada con la enfermedad de base (artritis reumatoide o enfermedad inflamatoria intestinal).

Q ¿Qué cribado se necesita antes de usar inhibidores de TNF-α?

Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda confirmar si existe antecedente personal o familiar de enfermedad desmielinizante (esclerosis múltiple, neuritis óptica, mielitis transversa o síndrome de Guillain-Barré). En pacientes con estos factores de riesgo, debe valorarse con cuidado la indicación del tratamiento. También son importantes los exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento.

4. Diagnóstico y pruebas

El diagnóstico se basa en el antecedente de uso de inhibidores de TNF-α y en hallazgos clínicos similares a los de la neuritis óptica.

Revisión del historial de medicación: si aparecen síntomas similares a los de la neuritis óptica después de usar un inhibidor de TNF-α, considere esta enfermedad.
Examen oftalmológico: recomendado para todos los pacientes que reciben tratamiento. Observe cuidadosamente signos de neuritis óptica y desmielinización.
RM de la cabeza: es una prueba esencial para detectar lesiones desmielinizantes en el cerebro y la médula espinal.

Diagnóstico diferencial

Diferenciación de la neuritis óptica: se sabe que varios inhibidores del TNF-α pueden causar neuropatía óptica que imita la neuritis óptica. En algunos casos no está claro si se trata de una relación causal o de una coincidencia.
Inflamación orbitaria por la enfermedad de base: la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal por sí mismas pueden causar inflamación orbitaria, y a veces es difícil distinguirla de un efecto secundario del medicamento.
MOGAD (enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG): se ha informado que la terapia con inhibidores de TNF-α se asocia rara vez con la aparición de MOGAD.

5. Tratamiento estándar

El tratamiento de esta enfermedad se aborda en el siguiente orden.

Suspensión del medicamento causante: la primera medida. Se suspende el inhibidor de TNF-α.
Cambio a una terapia alternativa: lo básico es cambiar a un medicamento con un mecanismo de acción diferente. También puede considerarse el cambio a otro inhibidor de TNF-α con juicio cuidadoso.
Tratamiento con corticosteroides: se usa para reducir la inflamación. En informes de casos de neuritis óptica inducida por infliximab, se ha descrito mejoría de la función visual con esteroides intravenosos³⁾. En casos de neuritis óptica asociada a adalimumab, también se ha informado recuperación visual parcial o completa con la suspensión del fármaco y tratamiento breve con esteroides⁴⁾.
Si coexiste LES inducido por fármacos: se ha informado que las lesiones cutáneas desaparecieron al cambiar a esteroides más sulfato de hidroxicloroquina.
Si se complica con inflamación orbitaria (miositis orbitaria): hay informes de remisión completa con la suspensión del medicamento y la administración de esteroides sistémicos.

Q Si aparece una neuropatía óptica relacionada con TNF-α, ¿se puede volver al mismo tipo de medicamento?

En principio, se recomienda suspender el fármaco causal. Se ha informado que cambiar a otro inhibidor de TNF-α no produjo recurrencia de los síntomas de lupus y puede considerarse con una valoración cuidadosa. Sin embargo, teniendo en cuenta el riesgo de recurrencia, si es posible, es preferible cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad

Se cree que varios mecanismos intervienen en la aparición de la neuropatía óptica relacionada con TNF-α.

Autoinmunidad inducida por fármacos: el uso de inhibidores de TNF-α puede favorecer la producción de anticuerpos anti-dsDNA, y puede aparecer SLE inducido por fármacos (lupus eritematoso sistémico).
Sobreactivación de los linfocitos T: TNF-α participa de forma normal en la regulación a la baja de la inmunidad adaptativa (disminución de la señalización del receptor de células T). Se cree que al inhibir TNF-α, la actividad de las células T se vuelve excesiva y aumenta la respuesta autoinmunitaria.
Efectos en pacientes con EM: Se sabe que el tratamiento anti-TNF-α desencadena activación inmunitaria y empeora la carga de la enfermedad en la esclerosis múltiple (EM) ⁵⁾. En una revisión que recopiló 122 eventos desmielinizantes del sistema nervioso central, se informó la siguiente distribución: 50 casos con infliximab (41%), 57 con etanercept (47%), 19 con adalimumab (16%) y 1 con golimumab (1%) ⁵⁾.
Efectos sobre la barrera hematorretiniana (BRB): se sabe que TNF-α altera las uniones estrechas y aumenta la permeabilidad de la BRB, y en estudios in vitro se ha demostrado un aumento de la permeabilidad de la BRB interna (iBRB) tras la administración intravítrea de TNF-α. También se ha informado un aumento de la permeabilidad del epitelio pigmentario de la retina (RPE).
Efecto paradójico del etanercept: Aunque el etanercept está pensado para neutralizar el TNF-α, a veces puede mostrar un “efecto adverso paradójico” que interfiere con la respuesta inmunitaria normal y desencadena enfermedades autoinmunes como la uveítis⁶⁾. Se cree que esto se debe a un desequilibrio en la regulación de las citocinas, y se sabe que el etanercept tiene más probabilidades que otros inhibidores del TNF-α (infliximab y adalimumab) de causar uveítis⁶⁾.
Relación con MOGAD: Se ha informado que la terapia con inhibidores del TNF-α rara vez se asocia con el inicio de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG (MOGAD).
Riesgo de lupus: En pacientes que usan etanercept e infliximab, el riesgo de lupus es mayor, y hay informes de que no hubo recurrencia de lupus después de cambiar a otro antagonista del TNF-α.

7. Referencias

Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.