TNF-α ile ilişkili optik nöropati
Bir bakışta ana noktalar
Section titled “Bir bakışta ana noktalar”1. TNF-α ile ilişkili optik nöropati nedir?
Section titled “1. TNF-α ile ilişkili optik nöropati nedir?”TNF-α ile ilişkili optik nöropati, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili optik sinir hasarıdır. İlaç kaynaklı demiyelinizan veya demiyelinizan olmayan optik nöropati olarak sınıflandırılır.
TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa), proinflamatuvar sitokin kaskadının düzenlenmesinde rol oynar. Aktive olmuş monosit soyundan bağışıklık hücreleri tarafından salgılanır ve TNFR1 ile TNFR2’ye (TNF reseptörleri) bağlanarak proinflamatuvar etki gösterir.
TNF-α inhibitörlerinin türleri
Section titled “TNF-α inhibitörlerinin türleri”Başlıca TNF-α inhibitörleri etki mekanizmasına göre iki tipe ayrılır.
| Sınıflandırma | İlaç adı (kısaltma) | Bağlanma hedefi |
|---|---|---|
| Monoklonal antikorlar | Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM) | Çözünür + membrana bağlı TNF-α |
| Çözünür reseptör | Etanersept (ETA) | TNF-α’ya bağlanır ve onu inaktive eder |
Bu ilaçlar romatoid artrit, Crohn hastalığı, spondiloartrit, inflamatuvar bağırsak hastalığı, sedef hastalığı ve ateroskleroz tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Göz hastalıkları alanında, enfeksiyöz olmayan üveit tedavisinde de kullanılır.
Epidemiyoloji
Section titled “Epidemiyoloji”Demiyelinizan hastalık öyküsü olmayan yeni kullanıcılarda optik nörit görülme sıklığının 100.000 kişide 5 ila 10 olduğu tahmin edilmektedir1). SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy) çalışmasında, 60.000’den fazla yeni TNF-α inhibitörü kullanıcısında ortalama 123 gün (aralık 37–221 gün) içinde 3 optik nörit olgusu bildirilmiş ve biyolojik olmayan DMARD kullananlara kıyasla görülme sıklığında büyük bir fark olmadığı sonucuna varılmıştır1).
TNF-α inhibitörleri iki tipe ayrılır: monoklonal antikorlar ve çözünür reseptörler. Monoklonal antikorlara infliximab, adalimumab, certolizumab ve golimumab dahildir; çözünür reseptör ise etanersepttir. Etanersept, TNF-α’ya doğrudan bağlanıp onu inaktive ettiği için diğer ilaçlardan farklı şekilde etki eder.
2. Başlıca semptomlar ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca semptomlar ve klinik bulgular”Öznel semptomlar
Section titled “Öznel semptomlar”- Akut görme kaybı: çoğu zaman tek gözde olur.
- Göz ağrısı: optik nöritte görülen ağrıya benzer şekilde göz hareketiyle ağrı olabilir.
- Nörolojik belirtiler: Konfüzyon, ataksi, disestezi, parestezi ve diğer belirtiler eşlik edebilir.
Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)”- Optik disk: Normal veya şiş. Golimumab ile ilişkili iki taraflı optik disk ödemi bildirilmiş bir olgu vardır.
- RAPD (göreceli afferent pupilla defekti): Pozitif.
- Baş MR bulguları: Beyin veya omurilikte demiyelinizasyon görülebilir. Konfüzyon, ataksi, disestezi, optik nörit, fasiyal sinir felci ve hemiparezi ile ilişkilidir.
- İlaçlara göre sıklık: Başlangıç en sık etanersept ile bildirilmiştir. İnfliksimab ve adalimumabda sıklık daha düşüktür2). 15 olguluk bir seride dağılım 8 infliksimab, 5 etanersept ve 2 adalimumab olarak bildirilmiştir2).
- Cilt belirtileri: Nötropenik alerjik reaksiyona benzeyen cilt advers reaksiyonları eşlik edebilir.
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Bu hastalığın doğrudan nedeni TNF-α inhibitörlerinin (etanersept, infliksimab ve adalimumab gibi) kullanımıdır.
Aşağıdakilerden herhangi biri varsa hastalık gelişme riski artar.
- Demyelinizan hastalık aile öyküsü
- Multipl skleroz (MS) öyküsü
- Optik nörit öyküsü
- Transvers miyelit öyküsü
- Guillain-Barré sendromu öyküsü
TNF-α inhibitörleri, optik sinir hasarına ek olarak orbital inflamasyona (orbital miyozit) da neden olabilir. Tedavi başladıktan 1 hafta ile 6 ay sonra ortaya çıkabilir ve bazen altta yatan hastalığa (romatoid artrit veya inflamatuvar bağırsak hastalığı) bağlı orbital inflamasyondan ayırt etmek zor olabilir.
Tedaviye başlamadan önce, demiyelinizan hastalıkların (multipl skleroz, optik nörit, transvers miyelit veya Guillain-Barré sendromu) kişisel ya da aile öyküsünün olup olmadığı kontrol edilmesi önerilir. Bu risk faktörlerine sahip hastalarda tedavi endikasyonu dikkatle değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında düzenli göz muayeneleri de önemlidir.
4. Tanı ve inceleme yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve inceleme yöntemleri”Tanı, TNF-α inhibitörü kullanım öyküsü ve optik nörite benzer klinik bulgulara dayanır.
- İlaç öyküsünün gözden geçirilmesi: TNF-α inhibitörü kullanımından sonra optik nörit benzeri belirtiler ortaya çıkarsa, bu hastalık akla gelmelidir.
- Göz muayenesi: Tedavi alan tüm hastalar için önerilir. Optik nörit ve demiyelinizasyon bulguları dikkatle izlenmelidir.
- Baş MR’ı: beyin ve omurilikteki demiyelinizan lezyonları saptamak için gerekli bir incelemedir.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”- Optik nöritten ayırıcı tanı: Birden fazla TNF-α inhibitörünün, optik nöriti taklit eden optik nöropatiye yol açabildiği bilinmektedir. Bazı durumlarda bunun nedensel bir ilişki mi yoksa tesadüf mü olduğu net değildir.
- Altta yatan hastalığa bağlı orbital inflamasyon: Romatoid artrit ve inflamatuvar bağırsak hastalığının kendisi de orbital inflamasyona yol açabilir ve bunu ilaç yan etkisinden ayırt etmek bazen zor olabilir.
- MOGAD (MOG antikoru ile ilişkili hastalık): TNF-α inhibitörü tedavisinin MOGAD başlangıcıyla nadiren ilişkili olduğu bildirilmiştir.
5. Standart tedavi
Section titled “5. Standart tedavi”Bu hastalığın tedavisi aşağıdaki sırayla yürütülür.
- Nedeni olan ilacın kesilmesi: ilk adımdır. TNF-α inhibitörü kesilir.
- Alternatif tedaviye geçiş: temel yaklaşım, etki mekanizması farklı olan bir ilaca geçmektir. Dikkatli değerlendirme ile başka bir TNF-α inhibitörüne geçiş de düşünülebilir.
- Kortikosteroid verilmesi: inflamasyonu azaltmak için kullanılır. İnfliksimabın yol açtığı optik nörit olgu bildirimlerinde, damar içi steroidlerle görme fonksiyonunda düzelme bildirilen vakalar olmuştur3). Adalimumab ile ilişkili optik nörit olgularında da ilacın kesilmesi ve kısa süreli steroid tedavisiyle kısmi veya tam görme düzelmesi bildirilmiştir4).
- İlaç kaynaklı SLE eşlik ediyorsa: steroid + hidroksiklorokin sülfata geçildikten sonra deri lezyonlarının kaybolduğu bildirilmiştir.
- Orbital inflamasyon (orbital miyozit) eşlik ediyorsa: ilacın kesilmesi ve sistemik steroid verilmesiyle tam remisyon sağlandığı bildirilmiştir.
İlke olarak, nedeni olan ilacın kesilmesi önerilir. Başka bir TNF-α inhibitörüne geçildiğinde lupus belirtilerinin tekrarlamadığı bildirilmiştir ve bu, dikkatli bir değerlendirmeyle düşünülebilir. Ancak, tekrar etme riski göz önüne alındığında, mümkünse farklı bir etki mekanizmasına sahip bir ilaca geçmek tercih edilir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması”TNF-α ile ilişkili optik nöropatinin ortaya çıkışında birkaç mekanizmanın rol oynadığı düşünülmektedir.
- İlaç kaynaklı otoimmünite: TNF-α inhibitörlerinin kullanımı anti-dsDNA antikorlarının üretimini artırabilir ve ilaca bağlı SLE (sistemik lupus eritematozus) gelişebilir.
- T hücrelerinin aşırı aktivasyonu: TNF-α normalde adaptif immünitenin aşağı düzenlenmesinde (T hücre reseptör sinyal iletiminin azalmasında) rol oynar. TNF-α’nın inhibisyonunun T hücre aktivitesini aşırı artırdığı ve otoimmün yanıtı güçlendirdiği düşünülmektedir.
- MS hastalarındaki etkiler: Anti-TNF-α tedavisinin immün aktivasyonu tetiklediği ve multipl sklerozda (MS) hastalık yükünü kötüleştirdiği bilinmektedir5). Merkezi sinir sistemi demiyelinizan 122 olayı derleyen bir derlemede bildirilen dağılım; infliksimab 50 vaka (%41), etanersept 57 vaka (%47), adalimumab 19 vaka (%16) ve golimumab 1 vaka (%1) şeklindeydi5).
- Kan-retina bariyeri (BRB) üzerindeki etkiler: TNF-α’nın sıkı bağlantıları bozduğu ve BRB geçirgenliğini artırdığı bilinmektedir; ayrıca vitreal TNF-α uygulanmasının yol açtığı iç BRB (iBRB) geçirgenlik artışı in vitro olarak gösterilmiştir. Retina pigment epiteli (RPE) geçirgenliğinde artış da bildirilmiştir.
- Etanerseptin paradoksal etkisi: Etanersept aslında TNF-α’yı nötralize etmek için kullanılır, ancak bazen normal bağışıklık yanıtını bozup üveit gibi otoimmün hastalıkları tetikleyen “paradoksal bir yan etki” gösterebilir6). Bunun sitokin dengesindeki bozulmadan kaynaklandığı düşünülmektedir ve etanerseptin, diğer TNF-α inhibitörlerine (infliximab ve adalimumab) göre üveite daha yatkın olduğu bilinmektedir6).
- MOGAD ile ilişki: TNF-α inhibitörü tedavisinin, MOG antikoru ilişkili hastalığın (MOGAD) başlangıcıyla nadiren ilişkili olduğu bildirilmiştir.
- Lupus riski: Etanersept ve infliximab kullanan hastalarda lupus riski daha yüksektir ve başka bir TNF-α antagonistine geçildikten sonra lupus nüksü görülmediğine dair bildirimler vardır.
7. Kaynaklar
Section titled “7. Kaynaklar”- Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
- Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
- Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
- Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
- Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
- Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.