نورپاتی عصب بینایی مرتبط با TNF-α

نکات کلیدی در یک نگاه

نکات اصلی این بیماری

• یک نوروپاتی بینایی که به‌عنوان عارضه جانبی مهارکننده‌های TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab و غیره) رخ می‌دهد.
• در جریان درمان بیماری‌های خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید، بیماری کرون و پسوریازیس رخ می‌دهد و با علائمی شبیه نوریت اپتیک (کاهش حاد بینایی، RAPD مثبت، تورم دیسک بینایی) تظاهر می‌کند.
• در مصرف‌کنندگان جدید بدون سابقه بیماری دمیلینه‌کننده، بروز نوریت اپتیک ۵ تا ۱۰ در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر برآورد می‌شود.
• بیشترین گزارش‌ها با etanercept بوده است؛ با infliximab و adalimumab کمتر دیده می‌شود.
• درمان اصلی قطع دارو و تغییر به درمان جایگزین است و ممکن است کورتیکواستروئیدها نیز استفاده شوند.
• MRI مغز ممکن است یافته‌های دمیلینه‌سازی در مغز و نخاع را نشان دهد و باید به ارتباط با مولتیپل اسکلروزیس توجه داشت.
• پیش از شروع درمان، بررسی سابقه شخصی و خانوادگی بیماری‌های دمیلینه‌کننده اهمیت دارد.

1. نوروپاتی عصب بینایی مرتبط با TNF-α چیست؟

نوروپاتی عصب بینایی مرتبط با TNF-α به آسیب عصب بینایی گفته می‌شود که با مصرف مهارکننده‌های فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) ارتباط دارد. این عارضه به‌صورت نوروپاتی عصب بینایی دمیلینه‌کننده یا غیردمیلینه‌کننده ناشی از دارو طبقه‌بندی می‌شود.

TNF-α (فاکتور نکروز تومور آلفا) در تنظیم آبشار سیتوکین‌های پیش‌التهابی نقش دارد. این مولکول از سلول‌های ایمنی فعال‌شده از رده مونوسیتی ترشح می‌شود و با اتصال به TNFR1 و TNFR2 (گیرنده‌های TNF) اثرات پیش‌التهابی ایجاد می‌کند.

انواع مهارکننده‌های TNF-α

مهارکننده‌های اصلی TNF-α بر اساس سازوکار اثر به دو نوع تقسیم می‌شوند.

طبقه‌بندی	نام دارو (اختصار)	هدف اتصال
آنتی‌بادی‌های مونوکلونال	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α محلول + متصل به غشاء
گیرنده محلول	اتانرسپت (ETA)	به TNF-α متصل می‌شود و آن را غیرفعال می‌کند

این داروها به‌طور گسترده برای درمان آرتریت روماتوئید، بیماری کرون، اسپوندیلوآرتریت، بیماری التهابی روده، پسوریازیس و آترواسکلروز استفاده می‌شوند. در حوزه چشم‌پزشکی نیز برای درمان یووئیت غیرعفونی به کار می‌روند.

همه‌گیرشناسی

بروز نوریت بینایی در مصرف‌کنندگان جدید بدون سابقه بیماری دمیلینه‌کننده، 5 تا 10 نفر در هر 100 هزار نفر برآورد می‌شود¹⁾. در مطالعه SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy)، 3 مورد نوریت بینایی در میان بیش از 60 هزار مصرف‌کننده جدید مهارکننده‌های TNF-α با میانه 123 روز (دامنه 37 تا 221 روز) گزارش شد و نتیجه‌گیری شد که تفاوت بزرگی در فراوانی بروز نسبت به مصرف‌کنندگان DMARD غیربیولوژیک وجود ندارد¹⁾.

Q مهارکننده‌های TNF-α چه انواعی دارند؟

A

مهارکننده‌های TNF-α به دو نوع تقسیم می‌شوند: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و گیرنده‌های محلول. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال شامل اینفلیکسیماب، آدالیموماب، سرتولیزوماب و گولیموماب هستند، و گیرنده محلول اتانرسپت است. اتانرسپت به‌دلیل اینکه مستقیماً به TNF-α متصل می‌شود و آن را غیرفعال می‌کند، از داروهای دیگر متفاوت عمل می‌کند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

• کاهش حاد بینایی: اغلب فقط در یک چشم رخ می‌دهد.
• درد چشم: ممکن است درد هنگام حرکت چشم ایجاد شود، مشابه نوریت بینایی.
• علائم عصبی: ممکن است با گیجی، آتاکسی، دیس‌استزی (dysesthesia)، پارستزی (paresthesia) و علائم دیگر همراه باشد.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

• دیسک بینایی: طبیعی یا متورم. یک مورد ادم دوطرفه دیسک بینایی مرتبط با گولیموماب گزارش شده است.
• RAPD (نقص آوران نسبی مردمک): مثبت.
• یافته‌های MRI سر: ممکن است دمیلینه شدن مغز یا نخاع دیده شود. با گیجی، آتاکسی، دیس‌استزی، نوریت بینایی، فلج عصب صورت و همی‌پارزی مرتبط است.
• فراوانی بر حسب دارو: شروع بیماری بیشتر با اتانرسپت گزارش شده است. فراوانی در اینفلیکسیماب و آدالیموماب کمتر است²⁾. در یک مجموعه 15 موردی، توزیع به صورت 8 مورد اینفلیکسیماب، 5 مورد اتانرسپت و 2 مورد آدالیموماب گزارش شد²⁾.
• علائم پوستی: ممکن است با واکنش‌های نامطلوب پوستی شبیه واکنش آلرژیک نوتروپنی همراه باشد.

3. علل و عوامل خطر

علت مستقیم این بیماری، استفاده از مهارکننده‌های TNF-α (مانند اتانرسپت، اینفلیکسیماب و آدالیموماب) است.

اگر هر یک از موارد زیر وجود داشته باشد، خطر ابتلا افزایش می‌یابد.

• سابقه خانوادگی بیماری دمیلینه‌کننده
• سابقه مولتیپل اسکلروزیس (MS)
• سابقهٔ نوریت بینایی
• سابقهٔ میلیت عرضی
• سابقهٔ سندرم گیلن-باره

مهارکننده‌های TNF-α علاوه بر آسیب عصب بینایی، می‌توانند باعث التهاب اربیت (میوزیت اربیت) نیز شوند. این حالت ممکن است ۱ هفته تا ۶ ماه پس از شروع درمان بروز کند و گاهی تشخیص آن از التهاب اربیت مرتبط با بیماری زمینه‌ای (آرتریت روماتوئید یا بیماری التهابی روده) دشوار است.

پیشگیری و مراقبت روزانه

پیش از شروع درمان با مهارکننده‌های TNF-α، حتماً هرگونه سابقهٔ خانوادگی یا شخصی بیماری دمیلینه‌کننده (ام‌اس، نوریت بینایی، میلیت عرضی یا سندرم گیلن-باره) را به پزشک خود اطلاع دهید. در طول درمان، معاینه‌های منظم چشم‌پزشکی توصیه می‌شود. اگر تغییرات بینایی یا درد چشم دارید، سریعاً به چشم‌پزشک مراجعه کنید.

Q پیش از استفاده از مهارکننده‌های TNF-α چه غربالگری‌ای لازم است؟

A

پیش از شروع درمان، توصیه می‌شود سابقهٔ شخصی یا خانوادگی بیماری دمیلینه‌کننده (ام‌اس، نوریت بینایی، میلیت عرضی یا سندرم گیلن-باره) بررسی شود. در بیمارانی که این عوامل خطر را دارند، باید اندیکاسیون درمان با دقت ارزیابی شود. معاینه‌های منظم چشم‌پزشکی در طول درمان نیز مهم است.

4. تشخیص و روش‌های بررسی

تشخیص بر اساس سابقهٔ مصرف مهارکننده‌های TNF-α و یافته‌های بالینی مشابه نوریت بینایی است.

• بررسی سابقهٔ دارویی: اگر پس از مصرف مهارکنندهٔ TNF-α علائم شبیه نوریت بینایی ظاهر شد، این بیماری را در نظر بگیرید.
• معاینهٔ چشم‌پزشکی: برای همهٔ بیماران تحت درمان توصیه می‌شود. علائم نوریت بینایی و دمیلیناسیون را با دقت بررسی کنید.
• MRI سر: یک بررسی ضروری برای شناسایی ضایعات دمیلینه‌کننده در مغز و نخاع.

تشخیص افتراقی

• افتراق از نوریت اپتیک: شناخته شده است که چندین مهارکننده TNF-α می‌توانند نوروپاتی اپتیک ایجاد کنند که شبیه نوریت اپتیک است. در برخی موارد مشخص نیست که این ارتباط علت‌ومعلولی است یا صرفاً هم‌زمانی.
• التهاب اربیت ناشی از بیماری زمینه‌ای: خودِ آرتریت روماتوئید و بیماری التهابی روده می‌توانند باعث التهاب اربیت شوند و گاهی تشخیص آن از عارضهٔ دارویی دشوار است.
• MOGAD (بیماری مرتبط با آنتی‌بادی MOG): گزارش شده است که درمان با مهارکننده‌های TNF-α به‌ندرت با شروع MOGAD مرتبط است.

5. درمان استاندارد

درمان این بیماری به ترتیب زیر انجام می‌شود.

• قطع داروی مسبب: نخستین اقدام. مهارکننده TNF-α را قطع کنید.
• تغییر به درمان جایگزین: اصل کار، تغییر به دارویی با مکانیسم اثر متفاوت است. در صورت تصمیم‌گیری محتاطانه، تغییر به مهارکننده TNF-α دیگر نیز قابل بررسی است.
• تزریق کورتیکواستروئید: برای کاهش التهاب به کار می‌رود. در گزارش‌های موردی نوریت اپتیک ناشی از اینفلیکسیماب، بهبود عملکرد بینایی با استروئید وریدی گزارش شده است³⁾. در موارد نوریت اپتیک مرتبط با آدالیمومب نیز، پس از قطع دارو و درمان کوتاه‌مدت با استروئید، بهبود جزئی یا کامل بینایی گزارش شده است⁴⁾.
• در صورت همراهی با SLE ناشی از دارو: گزارش شده است که ضایعات پوستی پس از تغییر به استروئید + سولفات هیدروکسی‌کلروکین برطرف شده‌اند.
• در صورت همراهی با التهاب اربیت (میوزیت اربیت): گزارش شده است که با قطع دارو و تجویز استروئید سیستمیک، بهبودی کامل حاصل شده است.

نکات احتیاطی در درمان

گزارش‌هایی وجود دارد که پس از تغییر به یک مهارکننده دیگر TNF-α، علائم لوپوس دوباره عود نکرده‌اند، در حالی که شناخته شده است خطر لوپوس در بیمارانی که اتانرسپت و اینفلی‌کسی‌ماب مصرف می‌کنند بالاتر است. هرگونه تغییر دارو باید فقط پس از مشورت کامل با پزشک معالج انجام شود.

Q اگر نوروپاتی بینایی مرتبط با TNF-α ایجاد شود، آیا می‌توان به همان نوع دارو برگشت؟

A

در اصل، قطع داروی عامل توصیه می‌شود. گزارش شده است که تغییر به یک مهارکننده دیگر TNF-α با عود علائم لوپوس همراه نبوده و می‌توان آن را با قضاوت محتاطانه در نظر گرفت. با این حال، با توجه به خطر عود، در صورت امکان تغییر به دارویی با سازوکار اثر متفاوت ترجیح دارد.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق ایجاد بیماری

گمان می‌رود چندین مکانیسم در بروز نوروپاتی بینایی مرتبط با TNF-α دخیل باشند.

• خودایمنی ناشی از دارو: مصرف مهارکننده‌های TNF-α می‌تواند تولید آنتی‌بادی‌های anti-dsDNA را افزایش دهد و SLE القاشده توسط دارو (لوپوس اریتماتوز سیستمیک) ممکن است ایجاد شود.
• فعال‌سازی بیش از حد سلول‌های T: TNF-α به طور طبیعی در کاهش تنظیم ایمنی تطبیقی (کاهش سیگنال‌دهی گیرنده سلول T) نقش دارد. مهار TNF-α احتمالاً باعث فعالیت بیش از حد سلول‌های T و افزایش پاسخ خودایمنی می‌شود.
• تأثیر بر بیماران MS: شناخته شده است که درمان ضد TNF-α باعث فعال‌سازی ایمنی و بدتر شدن بار بیماری در مولتیپل اسکلروزیس (MS) می‌شود⁵⁾. در یک مرور که 122 رویداد دمیلینه‌کننده سیستم عصبی مرکزی را گردآوری کرده بود، توزیع گزارش‌شده 50 مورد اینفلی‌کسی‌ماب (41%)، 57 مورد اتانرسپت (47%)، 19 مورد آدالیموماب (16%) و 1 مورد گولیموماب (1%) بود⁵⁾.
• تأثیر بر سد خونی-شبکیه‌ای (BRB): شناخته شده است که TNF-α اتصالات محکم را مختل می‌کند و نفوذپذیری BRB را افزایش می‌دهد، و افزایش نفوذپذیری BRB داخلی (iBRB) ناشی از تجویز داخل زجاجیه‌ای TNF-α در شرایط in vitro نشان داده شده است. افزایش نفوذپذیری اپی‌تلیوم رنگدانه‌ای شبکیه (RPE) نیز گزارش شده است.
• اثر پارادوکسیک اتانرسپت: اتانرسپت در اصل باید TNF-α را خنثی کند، اما گاهی می‌تواند یک «عارضه پارادوکسیک» نشان دهد که پاسخ ایمنی طبیعی را مختل می‌کند و بیماری‌های خودایمنی مانند یووئیت را برمی‌انگیزد⁶⁾. گفته می‌شود این حالت به‌دلیل عدم تعادل در تنظیم سیتوکین‌ها است، و مشخص شده است که اتانرسپت نسبت به سایر مهارکننده‌های TNF-α (اینفلیکسیماب و آدالیموماب) بیشتر باعث یووئیت می‌شود⁶⁾.
• ارتباط با MOGAD: گزارش شده است که درمان با مهارکننده‌های TNF-α به‌ندرت با شروع بیماری مرتبط با آنتی‌بادی MOG (MOGAD) همراه است.
• خطر لوپوس: در بیمارانی که از اتانرسپت و اینفلیکسیماب استفاده می‌کنند، خطر لوپوس بیشتر است و گزارش‌هایی وجود دارد که پس از تغییر به یک آنتاگونیست دیگر TNF-α، عود لوپوس رخ نداده است.

---

7. منابع

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.