TNF-α-ассоциированная оптическая нейропатия

Ключевые моменты с первого взгляда

Ключевые моменты этого заболевания

• Оптическая нейропатия, возникающая как побочный эффект ингибиторов TNF-α (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб и т. д.).
• Возникает во время лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона и псориаз, и проявляется симптомами, похожими на неврит зрительного нерва (острое снижение зрения, положительный RAPD, отек диска зрительного нерва).
• У новых пользователей без истории демиелинизирующего заболевания частота неврита зрительного нерва оценивается в 5–10 на 100 000.
• Больше всего сообщений было об этанерцепте; при инфликсимабе и адалимумабе это встречается реже.
• Основное лечение — отмена препарата и переход на альтернативную терапию; также могут использоваться кортикостероиды.
• МРТ головного мозга может выявлять демиелинизирующие изменения в головном мозге и спинном мозге, и нужно учитывать связь с рассеянным склерозом.
• Перед началом лечения важно собрать анамнез и семейный анамнез демиелинизирующих заболеваний.

1. Что такое TNF-α-ассоциированная нейропатия зрительного нерва?

TNF-α-ассоциированная нейропатия зрительного нерва — это поражение зрительного нерва, связанное с применением ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Она классифицируется как вызванная лекарствами демиелинизирующая или недемиелинизирующая нейропатия зрительного нерва.

TNF-α (фактор некроза опухоли альфа) участвует в регуляции провоспалительного каскада цитокинов. Он секретируется активированными иммунными клетками моноцитарного ряда и оказывает провоспалительное действие, связываясь с TNFR1 и TNFR2 (рецепторы TNF).

Типы ингибиторов TNF-α

Основные ингибиторы TNF-α по механизму действия делятся на два типа.

Классификация	Название препарата (сокращение)	Мишень связывания
Моноклональные антитела	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	Растворимый + мембранно-связанный TNF-α
Растворимый рецептор	Этанерцепт (ETA)	Связывается с TNF-α и инактивирует его

Эти препараты широко применяются для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, спондилоартрита, воспалительных заболеваний кишечника, псориаза и атеросклероза. В офтальмологии их также используют для лечения неинфекционного увеита.

Эпидемиология

Частота развития неврита зрительного нерва у новых пользователей без анамнеза демиелинизирующего заболевания оценивается в 5–10 на 100 000 человек¹⁾. В исследовании SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy) было сообщено о 3 случаях неврита зрительного нерва среди более чем 60 000 новых пользователей ингибиторов TNF-α при медиане 123 дня (диапазон 37–221 день), и было сделано заключение, что существенной разницы в частоте возникновения по сравнению с пользователями небиологических DMARD нет¹⁾.

Q Какие бывают ингибиторы TNF-α?

A

Ингибиторы TNF-α делятся на два типа: моноклональные антитела и растворимые рецепторы. К моноклональным антителам относятся инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб и голимумаб, а растворимым рецептором является этанерцепт. Этанерцепт действует иначе, чем другие препараты, потому что напрямую связывается с TNF-α и инактивирует его.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

• Острое снижение зрения: чаще бывает только на одном глазу.
• Боль в глазу: может возникать боль при движении глаз, похожая на боль при неврите зрительного нерва.
• Неврологические симптомы: Могут сопровождаться спутанностью сознания, атаксией, дизестезией, парестезией и другими симптомами.

Клинические находки (находки, которые врач подтверждает при осмотре)

• Диск зрительного нерва: Нормальный или отёчный. Сообщался один случай двустороннего отёка диска зрительного нерва, связанный с голимумабом.
• RAPD (относительный афферентный зрачковый дефект): Положительный.
• Результаты МРТ головы: Может выявляться демиелинизация головного мозга или спинного мозга. Связано со спутанностью сознания, атаксией, дизестезией, невритом зрительного нерва, параличом лицевого нерва и гемипарезом.
• Частота по препаратам: Начало заболевания чаще всего сообщалось на фоне этанерцепта. Частота ниже при инфликсимабе и адалимумабе²⁾. В серии из 15 случаев распределение было следующим: 8 на инфликсимаб, 5 на этанерцепт и 2 на адалимумаб²⁾.
• Кожные симптомы: Могут сопровождаться кожными нежелательными реакциями, похожими на аллергическую реакцию при нейтропении.

3. Причины и факторы риска

Непосредственной причиной этого заболевания является применение ингибиторов TNF-α (таких как этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб).

Риск развития заболевания повышается, если применимо любое из следующих условий.

• Семейный анамнез демиелинизирующего заболевания
• Анамнез рассеянного склероза (РС)
• История неврита зрительного нерва
• История поперечного миелита
• История синдрома Гийена—Барре

Ингибиторы TNF-α, помимо поражения зрительного нерва, также могут вызывать воспаление орбиты (орбитальный миозит). Оно может возникнуть через 1 неделю — 6 месяцев после начала лечения, и иногда его трудно отличить от воспаления орбиты, связанного с основным заболеванием (ревматоидным артритом или воспалительным заболеванием кишечника).

Профилактика и уход в повседневной жизни

Перед началом лечения ингибиторами TNF-α обязательно сообщите врачу о семейном или личном анамнезе демиелинизирующего заболевания (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, поперечный миелит или синдром Гийена—Барре). Во время лечения рекомендуются регулярные осмотры у офтальмолога. Если вы заметили изменения зрения или боль в глазах, как можно скорее обратитесь к офтальмологу.

Q Какие обследования нужны перед применением ингибиторов TNF-α?

A

Перед началом лечения рекомендуется проверить, есть ли личный или семейный анамнез демиелинизирующего заболевания (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, поперечный миелит или синдром Гийена—Барре). У пациентов с этими факторами риска показания к лечению следует оценивать особенно тщательно. Регулярные осмотры у офтальмолога во время лечения тоже важны.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз основывается на анамнезе применения ингибиторов TNF-α и клинических признаках, похожих на неврит зрительного нерва.

• Проверка лекарственного анамнеза: если после применения ингибитора TNF-α появляются симптомы, похожие на неврит зрительного нерва, следует подумать об этом заболевании.
• Офтальмологическое обследование: рекомендуется всем пациентам, получающим лечение. Внимательно ищите признаки неврита зрительного нерва и демиелинизации.
• МРТ головы: необходимое исследование для выявления демиелинизирующих очагов в головном и спинном мозге.

Дифференциальная диагностика

• Дифференциация от неврита зрительного нерва: известно, что несколько ингибиторов TNF-α могут вызывать оптическую нейропатию, имитирующую неврит зрительного нерва. В некоторых случаях неясно, является ли это причинной связью или совпадением.
• Орбитальное воспаление, связанное с основным заболеванием: ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника сами по себе могут вызывать орбитальное воспаление, и иногда бывает трудно отличить это от побочного действия препарата.
• MOGAD (заболевание, связанное с антителами к MOG): сообщалось, что терапия ингибиторами TNF-α редко связана с началом MOGAD.

5. Стандартное лечение

Лечение этого заболевания проводится в следующем порядке.

• Отмена причинного препарата: первый шаг. Прекратить прием ингибитора TNF-α.
• Переход на альтернативную терапию: основой является замена на препарат с другим механизмом действия. При осторожном подходе можно также рассмотреть переход на другой ингибитор TNF-α.
• Назначение кортикостероидов: используется для уменьшения воспаления. В описаниях случаев неврита зрительного нерва, вызванного инфликсимабом, сообщалось об улучшении зрительной функции на фоне внутривенных стероидов³⁾. При неврите зрительного нерва, связанном с адалимумабом, также сообщалось о частичном или полном восстановлении зрения после отмены препарата и короткого курса стероидов⁴⁾.
• При сопутствующей лекарственно-индуцированной СКВ: сообщалось, что кожные поражения исчезали после перехода на стероиды + сульфат гидроксихлорохина.
• При сопутствующем орбитальном воспалении (орбитальный миозит): имеются сообщения о полном ремиссии после отмены препарата и системного назначения стероидов.

Особенности лечения

Есть сообщения, что после перехода на другой ингибитор TNF-α симптомы волчанки не возникали снова, однако известно, что у пациентов, получающих этанерцепт и инфликсимаб, риск волчанки выше. Смена препарата должна проводиться только после тщательного обсуждения с лечащим врачом.

Q Если развивается оптическая нейропатия, связанная с TNF-α, можно ли вернуться к препарату того же типа?

A

В принципе рекомендуется отменить причинный препарат. Сообщалось, что переход на другой ингибитор TNF-α не вызывал рецидива симптомов волчанки, и это может рассматриваться при осторожной оценке. Однако с учетом риска рецидива, если возможно, предпочтительнее перейти на препарат с другим механизмом действия.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Считается, что в развитии оптической нейропатии, связанной с TNF-α, участвуют несколько механизмов.

• Лекарственно-индуцированная аутоиммунность: применение ингибиторов TNF-α может усиливать выработку антител anti-dsDNA, и может развиться лекарственно-индуцированная СКВ (системная красная волчанка).
• Гиперактивация T-клеток: TNF-α обычно участвует в подавлении адаптивного иммунитета (ослаблении сигнальной передачи через T-клеточный рецептор). Считается, что подавление TNF-α приводит к чрезмерной активности T-клеток и усилению аутоиммунного ответа.
• Влияние у пациентов с РС: известно, что анти-TNF-α терапия вызывает иммунную активацию и ухудшает течение рассеянного склероза (РС) ⁵⁾. В обзоре, объединившем 122 случая демиелинизации центральной нервной системы, сообщалось следующее распределение: инфликсимаб — 50 случаев (41%), этанерцепт — 57 случаев (47%), адалимумаб — 19 случаев (16%), голимумаб — 1 случай (1%) ⁵⁾.
• Влияние на гематоретинальный барьер (BRB): известно, что TNF-α нарушает плотные контакты и повышает проницаемость BRB, а увеличение проницаемости внутреннего BRB (iBRB) при интравитреальном введении TNF-α было показано in vitro. Также сообщалось о повышении проницаемости пигментного эпителия сетчатки (RPE).
• Парадоксальный эффект этанерцепта: Этанерцепт должен нейтрализовать TNF-α, но иногда он может вызывать «парадоксальный побочный эффект», который нарушает нормальный иммунный ответ и провоцирует аутоиммунные заболевания, такие как увеит⁶⁾. Считается, что это связано с дисбалансом регуляции цитокинов, и известно, что этанерцепт чаще, чем другие ингибиторы TNF-α (инфликсимаб и адалимумаб), вызывает увеит⁶⁾.
• Связь с MOGAD: Сообщалось, что терапия ингибиторами TNF-α редко связана с развитием заболевания, ассоциированного с антителами к MOG (MOGAD).
• Риск волчанки: У пациентов, использующих этанерцепт и инфликсимаб, риск волчанки выше, и есть сообщения об отсутствии рецидива волчанки после перехода на другой антагонист TNF-α.

---

7. Литература

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.