Bệnh lý thần kinh thị giác liên quan đến TNF-α

Các điểm chính trong nháy mắt

Một bệnh lý thần kinh thị giác xảy ra như tác dụng phụ của thuốc ức chế TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, v.v.).
Xảy ra trong quá trình điều trị các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn và vảy nến, với các triệu chứng giống viêm dây thần kinh thị giác (giảm thị lực cấp tính, RAPD dương tính, phù đĩa thị).
Ở người dùng mới chưa có tiền sử bệnh mất myelin, tỷ lệ mắc viêm dây thần kinh thị giác ước tính là 5 đến 10 trên 100.000.
Báo cáo gặp nhiều nhất với etanercept; ít hơn với infliximab và adalimumab.
Điều trị cơ bản là ngừng thuốc và chuyển sang liệu pháp thay thế; corticosteroid cũng có thể được dùng.
MRI não có thể cho thấy các dấu hiệu mất myelin ở não và tủy sống, và cần lưu ý mối liên quan với đa xơ cứng.
Trước khi bắt đầu điều trị, cần sàng lọc tiền sử cá nhân và tiền sử gia đình mắc bệnh mất myelin.

1. Bệnh lý thần kinh thị giác liên quan đến TNF-α là gì?

Bệnh lý thần kinh thị giác liên quan đến TNF-α là tổn thương dây thần kinh thị giác liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α). Bệnh được phân loại là bệnh lý thần kinh thị giác mất myelin hoặc không mất myelin do thuốc gây ra.

TNF-α (yếu tố hoại tử u alpha) tham gia điều hòa chuỗi cytokine tiền viêm. Nó được tiết ra từ các tế bào miễn dịch dòng bạch cầu đơn nhân đã hoạt hóa và tạo tác dụng tiền viêm khi gắn vào TNFR1 và TNFR2 (thụ thể TNF).

Các loại thuốc ức chế TNF-α

Các thuốc ức chế TNF-α chính được chia thành hai loại theo cơ chế tác dụng.

Phân loại	Tên thuốc (viết tắt)	Đích gắn kết
Kháng thể đơn dòng	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α hòa tan + gắn màng
Thụ thể hòa tan	Etanercept (ETA)	Gắn với TNF-α và làm bất hoạt nó

Những thuốc này được sử dụng rộng rãi để điều trị viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cột sống khớp, bệnh viêm ruột, vảy nến và xơ vữa động mạch. Trong lĩnh vực nhãn khoa, chúng cũng được dùng để điều trị viêm màng bồ đào không do nhiễm trùng.

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc viêm dây thần kinh thị giác ở người dùng mới không có tiền sử bệnh mất myelin ước tính là 5 đến 10 trên 100.000 người¹⁾. Trong nghiên cứu SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy), đã ghi nhận 3 trường hợp viêm dây thần kinh thị giác trong số hơn 60.000 người dùng mới thuốc ức chế TNF-α với thời gian trung vị 123 ngày (khoảng 37–221 ngày), và kết luận rằng không có khác biệt lớn về tần suất mắc so với nhóm dùng DMARD không sinh học¹⁾.

Q Có những loại thuốc ức chế TNF-α nào?

Thuốc ức chế TNF-α được chia thành hai loại: kháng thể đơn dòng và thụ thể hòa tan. Kháng thể đơn dòng gồm infliximab, adalimumab, certolizumab và golimumab, còn thụ thể hòa tan là etanercept. Etanercept có cơ chế khác với các thuốc khác vì nó gắn trực tiếp với TNF-α và làm bất hoạt nó.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Giảm thị lực cấp tính: thường chỉ ở một mắt.
Đau mắt: có thể đau khi cử động mắt, giống như trong viêm dây thần kinh thị giác.
Triệu chứng thần kinh: Có thể kèm theo lú lẫn, thất điều, dị cảm (dysesthesia), cảm giác bất thường (paresthesia) và các triệu chứng khác.

Các dấu hiệu lâm sàng (những dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Đĩa thị thần kinh: Bình thường hoặc sưng. Đã có báo cáo 1 trường hợp phù đĩa thị thần kinh hai bên liên quan đến golimumab.
RAPD (khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối): Dương tính.
Kết quả MRI sọ não: Có thể thấy mất myelin ở não hoặc tủy sống. Liên quan đến lú lẫn, thất điều, dị cảm, viêm thần kinh thị giác, liệt dây thần kinh mặt và liệt nửa người.
Tần suất theo thuốc: Khởi phát được báo cáo nhiều nhất với etanercept. Tần suất thấp hơn với infliximab và adalimumab²⁾. Trong tổng hợp 15 ca, phân bố gồm 8 ca infliximab, 5 ca etanercept và 2 ca adalimumab²⁾.
Triệu chứng da: Có thể kèm theo các phản ứng bất lợi trên da giống phản ứng dị ứng giảm bạch cầu trung tính.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân trực tiếp của bệnh này là việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α (như etanercept, infliximab và adalimumab).

Nguy cơ mắc bệnh tăng lên nếu có bất kỳ điều nào sau đây.

Tiền sử gia đình mắc bệnh mất myelin
Tiền sử đa xơ cứng (MS)
Tiền sử viêm thần kinh thị giác
Tiền sử viêm tủy ngang
Tiền sử hội chứng Guillain-Barré

Ngoài tổn thương dây thần kinh thị giác, thuốc ức chế TNF-α cũng có thể gây viêm hốc mắt (viêm cơ hốc mắt). Tình trạng này có thể xuất hiện từ 1 tuần đến 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị, và đôi khi khó phân biệt với viêm hốc mắt liên quan đến bệnh nền (viêm khớp dạng thấp hoặc bệnh viêm ruột).

Q Cần sàng lọc gì trước khi dùng thuốc ức chế TNF-α?

Trước khi bắt đầu điều trị, nên kiểm tra xem có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc bệnh mất myelin (đa xơ cứng, viêm thần kinh thị giác, viêm tủy ngang hoặc hội chứng Guillain-Barré) hay không. Ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này, cần cân nhắc kỹ chỉ định điều trị. Khám mắt định kỳ trong quá trình điều trị cũng rất quan trọng.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán dựa trên tiền sử dùng thuốc ức chế TNF-α và các dấu hiệu lâm sàng tương tự viêm thần kinh thị giác.

Xem lại tiền sử dùng thuốc: Nếu xuất hiện các triệu chứng giống viêm thần kinh thị giác sau khi dùng thuốc ức chế TNF-α, hãy nghĩ đến bệnh này.
Khám mắt: Khuyến nghị cho tất cả bệnh nhân đang điều trị. Quan sát kỹ các dấu hiệu của viêm thần kinh thị giác và mất myelin.
MRI đầu: là xét nghiệm thiết yếu để phát hiện các tổn thương mất myelin ở não và tủy sống.

Chẩn đoán phân biệt

Phân biệt với viêm dây thần kinh thị giác: nhiều thuốc ức chế TNF-α được biết có thể gây bệnh lý thần kinh thị giác mô phỏng viêm dây thần kinh thị giác. Trong một số trường hợp, chưa rõ đó là quan hệ nhân quả hay chỉ là sự trùng hợp.
Viêm ổ mắt do bệnh nền: bản thân viêm khớp dạng thấp và bệnh viêm ruột có thể gây viêm ổ mắt, và đôi khi khó phân biệt với tác dụng phụ của thuốc.
MOGAD (bệnh liên quan kháng thể MOG): đã có báo cáo rằng điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α hiếm khi liên quan đến sự khởi phát của MOGAD.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Điều trị bệnh này được tiến hành theo trình tự sau.

Ngưng thuốc gây bệnh: bước xử trí đầu tiên. Ngưng thuốc ức chế TNF-α.
Chuyển sang liệu pháp thay thế: nguyên tắc cơ bản là đổi sang thuốc có cơ chế tác dụng khác. Cũng có thể cân nhắc chuyển sang một thuốc ức chế TNF-α khác khi được đánh giá thận trọng.
Dùng corticosteroid: được sử dụng để giảm viêm. Trong các báo cáo ca viêm dây thần kinh thị giác do infliximab gây ra, đã ghi nhận cải thiện chức năng thị giác sau dùng steroid tĩnh mạch³⁾. Ở các ca viêm dây thần kinh thị giác liên quan đến adalimumab, cũng đã ghi nhận phục hồi thị lực một phần hoặc hoàn toàn sau khi ngừng thuốc và dùng steroid ngắn ngày⁴⁾.
Nếu kèm SLE do thuốc: có báo cáo cho thấy tổn thương da biến mất sau khi chuyển sang steroid + hydroxychloroquine sulfate.
Nếu kèm viêm ổ mắt (viêm cơ ổ mắt): có báo cáo cho thấy đạt lui bệnh hoàn toàn sau khi ngừng thuốc và dùng steroid toàn thân.

Q Nếu xảy ra bệnh lý thần kinh thị giác liên quan đến TNF-α, có thể quay lại cùng loại thuốc không?

Về nguyên tắc, khuyến cáo ngừng thuốc gây ra bệnh. Đã có báo cáo cho thấy việc chuyển sang một thuốc ức chế TNF-α khác không làm tái phát các triệu chứng lupus và có thể được cân nhắc một cách thận trọng. Tuy nhiên, xét đến nguy cơ tái phát, nếu có thể, nên đổi sang thuốc có cơ chế tác dụng khác.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế khởi phát chi tiết

Người ta cho rằng có nhiều cơ chế tham gia vào sự khởi phát của bệnh lý thần kinh thị giác liên quan đến TNF-α.

Tự miễn do thuốc: việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α có thể thúc đẩy sản xuất kháng thể kháng dsDNA, và có thể xảy ra SLE do thuốc (lupus ban đỏ hệ thống).
Tăng hoạt hóa tế bào T: TNF-α vốn tham gia vào điều hòa giảm miễn dịch thích ứng (giảm tín hiệu thụ thể tế bào T). Khi ức chế TNF-α, hoạt tính của tế bào T có thể trở nên quá mức và làm tăng đáp ứng tự miễn.
Ảnh hưởng ở bệnh nhân MS: Điều trị kháng TNF-α được biết là gây hoạt hóa miễn dịch và làm nặng thêm gánh nặng bệnh ở đa xơ cứng (MS) ⁵⁾. Trong một bài tổng quan tổng hợp 122 sự kiện mất myelin của hệ thần kinh trung ương, phân bố được báo cáo là 50 ca infliximab (41%), 57 ca etanercept (47%), 19 ca adalimumab (16%) và 1 ca golimumab (1%) ⁵⁾.
Ảnh hưởng lên hàng rào máu-võng mạc (BRB): TNF-α được biết là làm phá vỡ các mối nối chặt và làm tăng tính thấm của BRB, và sự tăng tính thấm của BRB lớp trong (iBRB) do tiêm TNF-α vào dịch kính đã được chứng minh in vitro. Cũng đã có báo cáo về sự tăng tính thấm của biểu mô sắc tố võng mạc (RPE).
Tác dụng nghịch lý của etanercept: Etanercept vốn được dùng để trung hòa TNF-α, nhưng đôi khi có thể gây ra “tác dụng bất lợi nghịch lý” làm cản trở đáp ứng miễn dịch bình thường và khởi phát các bệnh tự miễn như viêm màng bồ đào⁶⁾. Điều này được cho là do mất cân bằng điều hòa cytokine, và etanercept được biết là dễ gây viêm màng bồ đào hơn các thuốc ức chế TNF-α khác (infliximab và adalimumab)⁶⁾.
Liên quan với MOGAD: Đã có báo cáo rằng điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α hiếm khi liên quan đến sự khởi phát bệnh liên quan kháng thể MOG (MOGAD).
Nguy cơ lupus: Ở bệnh nhân dùng etanercept và infliximab, nguy cơ lupus cao hơn, và có báo cáo cho thấy không tái phát lupus sau khi chuyển sang một chất đối kháng TNF-α khác.

7. Tài liệu tham khảo

Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.