TNF-α相關視神經病變
一眼看懂的重點
Section titled “一眼看懂的重點”1. 什麼是TNF-α相關視神經病變？
Section titled “1. 什麼是TNF-α相關視神經病變？”TNF-α相關視神經病變是與使用腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑有關的視神經損傷。它被歸類為藥物誘發的脫髓鞘性或非脫髓鞘性視神經病變。
TNF-α（腫瘤壞死因子α）在調控促發炎細胞激素級聯反應中扮演角色。它由活化的單核細胞系免疫細胞分泌，並透過與TNFR1和TNFR2（TNF受體）結合發揮促發炎作用。
TNF-α抑制劑的種類
Section titled “TNF-α抑制劑的種類”主要的TNF-α抑制劑依作用機轉分為兩種類型。
| 分類 | 藥物名稱（縮寫） | 結合對象 |
|---|---|---|
| 單株抗體 | Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM) | 可溶性及膜結合型 TNF-α |
| 可溶性受體 | 依那西普（ETA） | 與 TNF-α 結合並使其失活 |
這些藥物廣泛用於治療類風濕性關節炎、克隆氏症、脊椎關節炎、發炎性腸道疾病、乾癬及動脈粥樣硬化。在眼科領域，也應用於治療非感染性葡萄膜炎。
對於沒有脫髓鞘疾病病史的新使用者，視神經炎的發生率估計為每10萬人5～10例1)。在 SABER（Safety Assessment of Biologic ThERapy）研究中，超過6萬名新使用 TNF-α 抑制劑者於中位 123 天（範圍 37～221 天）時報告了3例視神經炎，研究結論認為，與非生物製劑 DMARD 使用者相比，其發生頻率沒有明顯差異1)。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”- 急性視力下降：多見於單眼。
- 眼痛：可出現眼球轉動時疼痛，類似視神經炎。
- 神經症狀：可伴有意識混亂、共濟失調、異感（dysesthesia）、感覺異常（paresthesia）等。
臨床所見（醫師在診察中確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師在診察中確認的所見）”- 視神經乳頭：正常或腫脹。已有1例報告與戈利木單抗相關的雙側視神經乳頭水腫。
- RAPD（相對性傳入性瞳孔障礙）：陽性。
- 頭部MRI所見：可見腦或脊髓脫髓鞘。與意識混亂、共濟失調、異感、視神經炎、顏面神經麻痺和偏癱相關。
- 按藥物的發生頻度：報告最多的是依那西普。英夫利西單抗和阿達木單抗的頻度較低2)。在15例病例彙整中，報告的構成為英夫利西單抗8例、依那西普5例、阿達木單抗2例2)。
- 皮膚症狀：可伴有類似中性粒細胞減少性過敏反應的皮膚不良反應。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”本病的直接原因是使用TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等）。
若符合以下任一情況，發病風險會升高。
TNF-α抑制劑除可造成視神經損傷外，也可能引起眼眶發炎（眼外肌炎）。它可在治療開始後1週至6個月內發生，而且有時難以與由基礎疾病（類風濕性關節炎或發炎性腸道疾病）引起的眼眶發炎區分。
治療開始前，建議確認是否有脫髓鞘疾病的個人史或家族史（多發性硬化症、視神經炎、橫貫性脊髓炎或格林－巴利症候群）。對於具有這些風險因子的患者，需要審慎評估治療適應症。治療期間定期接受眼科檢查也很重要。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”診斷是根據TNF-α抑制劑使用史以及類似視神經炎的臨床表現。
- 藥物史確認：如果在使用TNF-α抑制劑後出現類似視神經炎的症狀，應考慮本病。
- 眼科檢查：建議所有接受治療的患者都進行。仔細觀察視神經炎與脫髓鞘的徵象。
- 頭部MRI：是偵測腦與脊髓脫髓鞘病變的必需檢查。
- 與視神經炎的鑑別：已知多種 TNF-α 抑制劑可引起模仿視神經炎的視神經病變。在某些情況下，尚不清楚是因果關係還是偶然巧合。
- 由基礎疾病引起的眼窩發炎：類風濕性關節炎與發炎性腸道疾病本身都可能引起眼窩發炎，有時很難與藥物副作用區分。
- MOGAD（MOG抗體相關疾病）：已有報告指出，TNF-α 抑制劑治療與 MOGAD 的發病有罕見關聯。
5. 標準治療法
Section titled “5. 標準治療法”本病的治療按以下順序進行。
- 停用致病藥物：首要措施。停用 TNF-α 抑制劑。
- 改用替代治療：基本作法是更換為作用機轉不同的藥物。在審慎判斷下，也可考慮改用另一種 TNF-α 抑制劑。
- 類固醇治療：用於減輕發炎。英夫利西單抗誘發的視神經炎病例報告中，有靜脈注射類固醇後視功能改善的例子3)。在阿達木單抗相關視神經炎病例中，停藥並短期使用類固醇後也有部分或完全視力恢復的報告4)。
- 合併藥物誘發性 SLE 時：有報告指出，改用類固醇＋硫酸羥氯奎寧後，皮膚病變消失。
- 合併眼窩發炎（眼窩肌炎）時：有報告指出，停藥並給予全身性類固醇後可達到完全緩解。
原則上，建議停用致病藥物。有報告指出，改用其他 TNF-α 抑制劑後未見狼瘡症狀復發，在審慎評估下有時可考慮。不過，考量復發風險，若可行，較建議改用作用機轉不同的藥物。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”- 藥物誘發性自體免疫：使用 TNF-α 抑制劑可促進抗 dsDNA 抗體的產生，並可能引發藥物誘發性 SLE（全身性紅斑狼瘡）。
- T 細胞過度活化：TNF-α 原本參與適應性免疫的下調（減弱 T 細胞受體訊號傳導）。抑制 TNF-α 後，T 細胞活性可能過度，進而增強自體免疫反應。
- 對 MS 患者的影響：已知抗 TNF-α 治療會引發免疫活化，並加重多發性硬化（MS）的疾病負擔5)。一篇彙整 122 例中樞神經系統脫髓鞘事件的回顧中，報告的分布為 infliximab 50 例（41%）、etanercept 57 例（47%）、adalimumab 19 例（16%）、golimumab 1 例（1%）5)。
- 對血-視網膜屏障（BRB）的影響：已知 TNF-α 會破壞緊密連接並增加 BRB 通透性，且體外已證實玻璃體內注射 TNF-α 可提高內層 BRB（iBRB）通透性。也有報告指出視網膜色素上皮（RPE）通透性增加。
- 依那西普的悖論性作用：依那西普本來應該中和TNF-α，但有時會出現「悖論性不良反應」，干擾正常的免疫反應，並誘發葡萄膜炎等自體免疫疾病6)。這被認為與細胞激素平衡失調有關，且已知依那西普比其他TNF-α抑制劑（infliximab、adalimumab）更容易引起葡萄膜炎6)。
- 與MOGAD的關聯：已有報告指出，TNF-α抑制劑治療罕見地與MOG抗體相關疾病（MOGAD）的發生有關。
- 紅斑性狼瘡風險：使用依那西普與英夫利昔單抗的患者，紅斑性狼瘡風險較高，且有報告指出，改用其他TNF-α拮抗劑後未再出現狼瘡復發。
7. 參考文獻
Section titled “7. 參考文獻”- Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
- Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
- Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
- Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
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- Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.