TNF-α相关视神经病变
一眼看懂的重点
Section titled “一眼看懂的重点”1. 什么是TNF-α相关视神经病变？
Section titled “1. 什么是TNF-α相关视神经病变？”TNF-α相关视神经病变是与使用肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂有关的视神经损伤。它被归类为药物诱发的脱髓鞘性或非脱髓鞘性视神经病变。
TNF-α（肿瘤坏死因子α）在调控促炎性细胞因子级联反应中起作用。它由活化的单核细胞系免疫细胞分泌，并通过与TNFR1和TNFR2（TNF受体）结合发挥促炎作用。
TNF-α抑制剂的类型
Section titled “TNF-α抑制剂的类型”主要的TNF-α抑制剂按作用机制分为两种类型。
| 分类 | 药物名称（缩写） | 结合对象 |
|---|---|---|
| 单克隆抗体 | Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM) | 可溶性 + 膜结合型TNF-α |
| 可溶性受体 | 依那西普（ETA） | 与 TNF-α 结合并使其失活 |
这些药物被广泛用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病、脊柱关节炎、炎症性肠病、银屑病和动脉粥样硬化。在眼科领域，也用于治疗非感染性葡萄膜炎。
对于没有脱髓鞘疾病既往史的新使用者，视神经炎的发生率估计为每10万人5～10例1)。在 SABER（Safety Assessment of Biologic ThERapy）研究中，超过6万名新使用 TNF-α 抑制剂者在中位 123 天（范围 37～221 天）时报告了3例视神经炎，研究结论认为，与非生物制剂 DMARD 使用者相比，其发生频率没有明显差异1)。
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”- 急性视力下降：多见于单眼。
- 眼痛：可出现眼球运动时疼痛，类似视神经炎。
- 神经症状：可伴有意识混乱、共济失调、异感（dysesthesia）、感觉异常（paresthesia）等。
临床所见（医生在诊察中确认的所见）
Section titled “临床所见（医生在诊察中确认的所见）”- 视神经乳头：正常或肿胀。已有1例报告与戈利木单抗相关的双侧视神经乳头水肿。
- RAPD（相对性传入性瞳孔障碍）：阳性。
- 头部MRI所见：可见脑或脊髓脱髓鞘。与意识混乱、共济失调、异感、视神经炎、面神经麻痹和偏瘫相关。
- 按药物的发生频度：报道最多的是依那西普。英夫利西单抗和阿达木单抗的频度较低2)。在15例病例汇总中，报道的构成为英夫利西单抗8例、依那西普5例、阿达木单抗2例2)。
- 皮肤症状：可伴有类似中性粒细胞减少性过敏反应的皮肤不良反应。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”本病的直接原因是使用TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等）。
若符合以下任一情况，发病风险会升高。
- 脱髓鞘疾病家族史
- 多发性硬化（MS）既往史
- 视神经炎既往史
- 横贯性脊髓炎既往史
- 格林-巴利综合征既往史
TNF-α抑制剂除可导致视神经损伤外，还可能引起眼眶炎症（眼外肌炎）。它可在治疗开始后1周至6个月内出现，并且有时难以与由基础疾病（类风湿关节炎或炎症性肠病）引起的眼眶炎症区分。
治疗开始前，建议确认是否有脱髓鞘疾病的个人史或家族史（多发性硬化、视神经炎、横贯性脊髓炎或格林-巴利综合征）。对于存在这些风险因素的患者，需要慎重判断治疗适应证。治疗期间定期进行眼科检查也很重要。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”诊断基于TNF-α抑制剂使用史和类似视神经炎的临床表现。
- 服药史确认：如果在使用TNF-α抑制剂后出现类似视神经炎的症状，应考虑本病。
- 眼科检查：建议所有接受治疗的患者都进行。仔细观察视神经炎和脱髓鞘的征象。
- 头部MRI：是检测脑和脊髓脱髓鞘病变的必需检查。
- 与视神经炎的鉴别：已知多种 TNF-α 抑制剂可引起模仿视神经炎的视神经病变。在某些情况下，尚不清楚是因果关系还是偶然巧合。
- 由基础疾病引起的眼眶炎症：类风湿关节炎和炎症性肠病本身都可能引起眼眶炎症，有时很难与药物副作用区分。
- MOGAD（MOG抗体相关疾病）：已有报告称，TNF-α 抑制剂治疗与 MOGAD 的发病有罕见关联。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”本病的治疗按以下顺序进行。
- 停用致病药物：首要措施。停用 TNF-α 抑制剂。
- 改用替代治疗：基本做法是更换为作用机制不同的药物。在谨慎判断下，也可考虑改用另一种 TNF-α 抑制剂。
- 糖皮质激素治疗：用于减轻炎症。英夫利昔单抗诱发的视神经炎病例报告中，有静脉注射激素后视功能改善的例子3)。在阿达木单抗相关视神经炎病例中，停药并短期使用激素后也有部分或完全视力恢复的报道4)。
- 合并药物诱发性 SLE 时：有报告称，改用激素＋硫酸羟氯喹后，皮损消失。
- 合并眼眶炎症（眼眶肌炎）时：有报告称，停药并给予全身性激素后可达到完全缓解。
原则上，建议停用致病药物。有报告称，切换到另一种TNF-α抑制剂后未见狼疮症状复发，在谨慎判断下有时可以考虑。不过，考虑到复发风险，如果可能，最好改用作用机制不同的药物。
6. 病理生理学和详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学和详细发病机制”- 药物诱导的自身免疫：使用TNF-α抑制剂可促进抗dsDNA抗体的产生，并可能发生药物诱发性SLE（系统性红斑狼疮）。
- T细胞过度活化：TNF-α通常参与适应性免疫的下调（减弱T细胞受体信号传导）。抑制TNF-α后，T细胞活性可能过强，导致自身免疫反应增强。
- 对MS患者的影响：已知抗TNF-α治疗会引发免疫激活，并加重多发性硬化（MS）的疾病负担5)。一项汇总122例中枢神经系统脱髓鞘事件的综述中，报告的分布为英夫利昔单抗50例（41%）、依那西普57例（47%）、阿达木单抗19例（16%）、戈利木单抗1例（1%）5)。
- 对血-视网膜屏障（BRB）的影响：已知TNF-α会破坏紧密连接并增加BRB通透性，且体外已证实玻璃体内注射TNF-α可提高内层BRB（iBRB）通透性。也有报告指出视网膜色素上皮（RPE）通透性增加。
- 依那西普的悖论性作用：依那西普本应中和TNF-α，但有时会出现“悖论性不良反应”，妨碍正常免疫反应，并诱发葡萄膜炎等自身免疫性疾病6)。据认为这与细胞因子平衡失调有关，且已知依那西普比其他TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗）更容易引起葡萄膜炎6)。
- 与MOGAD的关联：已有报道指出，TNF-α抑制剂治疗罕见地与MOG抗体相关疾病（MOGAD）的发生有关。
- 狼疮风险：使用依那西普和英夫利昔单抗的患者狼疮风险较高，且有报告显示在改用另一种TNF-α拮抗剂后未再出现狼疮复发。
7. 参考文献
Section titled “7. 参考文献”- Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
- Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
- Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
- Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
- Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
- Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.