Neuropathie optique liée au TNF-α

Points clés en un coup d’œil

Une neuropathie optique qui survient comme effet indésirable des inhibiteurs du TNF-α (étanercept, infliximab, adalimumab, etc.).
Elle apparaît pendant le traitement de maladies auto-immunes comme l’arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, et s’accompagne de symptômes semblables à ceux d’une névrite optique (baisse aiguë de la vision, RAPD positif, œdème papillaire).
Chez les nouveaux utilisateurs sans antécédent de maladie démyélinisante, l’incidence de la névrite optique est estimée à 5 à 10 pour 100 000.
Les signalements sont les plus nombreux avec l’étanercept ; ils sont moins fréquents avec l’infliximab et l’adalimumab.
Le traitement repose surtout sur l’arrêt du médicament et le passage à une autre thérapie ; des corticostéroïdes peuvent aussi être utilisés.
L’IRM cérébrale peut montrer des signes de démyélinisation dans le cerveau et la moelle épinière, et il faut être attentif au lien avec la sclérose en plaques.
Il est important de rechercher des antécédents personnels et familiaux de maladie démyélinisante avant de commencer le traitement.

1. Qu’est-ce que la neuropathie optique liée au TNF-α ?

La neuropathie optique liée au TNF-α est une atteinte du nerf optique associée à l’utilisation d’inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Elle est classée comme une neuropathie optique démyélinisante ou non démyélinisante induite par un médicament.

Le TNF-α (facteur de nécrose tumorale alpha) participe au contrôle de la cascade des cytokines pro-inflammatoires. Il est sécrété par des cellules immunitaires activées de lignée monocytaire et exerce des effets pro-inflammatoires en se liant à TNFR1 et TNFR2 (récepteurs du TNF).

Types d’inhibiteurs du TNF-α

Les principaux inhibiteurs du TNF-α sont classés en deux types selon leur mécanisme d’action.

Classification	Nom du médicament (abréviation)	Cible de liaison
Anticorps monoclonaux	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α soluble + lié à la membrane
Récepteur soluble	Étanercept (ETA)	Se lie au TNF-α et l’inactive

Ces médicaments sont largement utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la spondyloarthrite, les maladies inflammatoires de l’intestin, le psoriasis et l’athérosclérose. En ophtalmologie, ils sont aussi utilisés pour traiter l’uvéite non infectieuse.

Épidémiologie

L’incidence de la névrite optique chez les nouveaux utilisateurs sans antécédent de maladie démyélinisante est estimée à 5 à 10 pour 100 000 personnes¹⁾. Dans l’étude SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy), 3 cas de névrite optique ont été rapportés parmi plus de 60 000 nouveaux utilisateurs d’inhibiteurs du TNF-α, avec une médiane de 123 jours (intervalle 37-221 jours), et les auteurs ont conclu qu’il n’y avait pas de différence majeure de fréquence par rapport aux utilisateurs de DMARD non biologiques¹⁾.

Q Quels types d’inhibiteurs du TNF-α existe-t-il ?

Les inhibiteurs du TNF-α sont classés en deux types : les anticorps monoclonaux et les récepteurs solubles. Les anticorps monoclonaux comprennent l’infliximab, l’adalimumab, le certolizumab et le golimumab, tandis que le récepteur soluble est l’étanercept. L’étanercept agit différemment des autres médicaments car il se lie directement au TNF-α et l’inactive.

2. Principaux symptômes et constatations cliniques

Symptômes subjectifs

Baisse brutale de la vision : touche souvent un seul œil.
Douleur oculaire : une douleur lors des mouvements oculaires, semblable à celle de la névrite optique, peut survenir.
Symptômes neurologiques : Ils peuvent s’accompagner de confusion, d’ataxie, de dysesthésie, de paresthésie et d’autres symptômes.

Constatations cliniques (constatations confirmées par le médecin lors de l’examen)

Papille optique : Normale ou gonflée. Un cas d’œdème bilatéral de la papille optique lié au golimumab a été rapporté.
RAPD (défaut pupillaire afférent relatif) : Positif.
Résultats de l’IRM cérébrale : Une démyélinisation du cerveau ou de la moelle épinière peut être observée. Elle est associée à la confusion, à l’ataxie, à la dysesthésie, à la névrite optique, à la paralysie faciale et à l’hémiparésie.
Fréquence selon le médicament : Le début a été le plus souvent rapporté avec l’étanercept. La fréquence est plus faible avec l’infliximab et l’adalimumab²⁾. Dans une série de 15 cas, la répartition était de 8 cas sous infliximab, 5 sous étanercept et 2 sous adalimumab²⁾.
Symptômes cutanés : Ils peuvent s’accompagner de réactions indésirables cutanées ressemblant à une réaction allergique neutropénique.

3. Causes et facteurs de risque

La cause directe de cette maladie est l’utilisation d’inhibiteurs du TNF-α (comme l’étanercept, l’infliximab et l’adalimumab).

Le risque de développer la maladie augmente si l’une des situations suivantes s’applique.

Antécédents familiaux de maladie démyélinisante
Antécédents de sclérose en plaques (SEP)
Antécédents de névrite optique
Antécédents de myélite transverse
Antécédents de syndrome de Guillain-Barré

Les inhibiteurs du TNF-α peuvent aussi provoquer une inflammation orbitaire (myosite orbitaire), en plus d’une atteinte du nerf optique. Elle peut apparaître 1 semaine à 6 mois après le début du traitement, et il peut être difficile de la distinguer d’une inflammation orbitaire liée à la maladie sous-jacente (polyarthrite rhumatoïde ou maladie inflammatoire de l’intestin).

Q Quel dépistage est nécessaire avant d’utiliser des inhibiteurs du TNF-α ?

Avant le début du traitement, il est recommandé de vérifier l’existence d’antécédents personnels ou familiaux de maladie démyélinisante (sclérose en plaques, névrite optique, myélite transverse ou syndrome de Guillain-Barré). Chez les patients présentant ces facteurs de risque, l’indication du traitement doit être évaluée avec prudence. Des examens ophtalmologiques réguliers pendant le traitement sont également importants.

4. Diagnostic et examens

Le diagnostic repose sur des antécédents d’utilisation d’inhibiteurs du TNF-α et sur des signes cliniques similaires à ceux d’une névrite optique.

Vérification des antécédents médicamenteux : si des symptômes évoquant une névrite optique apparaissent après l’utilisation d’un inhibiteur du TNF-α, envisager cette maladie.
Examen ophtalmologique : recommandé pour tous les patients traités. Rechercher attentivement les signes de névrite optique et de démyélinisation.
IRM de la tête : examen indispensable pour détecter des lésions démyélinisantes du cerveau et de la moelle épinière.

Diagnostic différentiel

Différenciation avec une névrite optique : plusieurs inhibiteurs du TNF-α sont connus pour provoquer une neuropathie optique qui mime une névrite optique. Dans certains cas, on ne sait pas s’il s’agit d’un lien de cause à effet ou d’une coïncidence.
Inflammation orbitaire liée à la maladie sous-jacente : la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin peuvent elles-mêmes provoquer une inflammation orbitaire, et il peut parfois être difficile de la distinguer d’un effet indésirable du médicament.
MOGAD (maladie associée aux anticorps anti-MOG) : un lien rare entre le traitement par inhibiteurs du TNF-α et l’apparition d’une MOGAD a été rapporté.

5. Traitement standard

Le traitement de cette maladie se fait dans l’ordre suivant.

Arrêt du médicament en cause : première mesure. Arrêter l’inhibiteur du TNF-α.
Passage à un traitement alternatif : la base consiste à remplacer par un médicament ayant un mécanisme d’action différent. Le passage à un autre inhibiteur du TNF-α peut aussi être envisagé avec prudence.
Corticothérapie : utilisée pour réduire l’inflammation. Des cas de névrite optique induite par l’infliximab ont montré une amélioration de la fonction visuelle avec des stéroïdes intraveineux³⁾. Dans des cas de névrite optique liée à l’adalimumab, une récupération visuelle partielle ou complète a aussi été rapportée après l’arrêt du médicament et une courte corticothérapie⁴⁾.
En cas de LES médicamenteux associé : des cas ont rapporté la disparition des lésions cutanées après un passage aux stéroïdes + sulfate d’hydroxychloroquine.
En cas d’inflammation orbitaire (myosite orbitaire) associée : des cas ont rapporté une rémission complète après l’arrêt du médicament et une corticothérapie systémique.

Q Si une neuropathie optique liée au TNF-α apparaît, peut-on revenir au même type de médicament ?

En principe, l’arrêt du médicament en cause est recommandé. Le passage à un autre inhibiteur du TNF-α a été rapporté comme n’entraînant pas de récidive des symptômes de lupus et peut parfois être envisagé avec prudence. Toutefois, compte tenu du risque de récidive, il est préférable, si possible, de changer pour un médicament ayant un mécanisme d’action différent.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie

Plusieurs mécanismes seraient impliqués dans l’apparition de la neuropathie optique liée au TNF-α.

Auto-immunité induite par le médicament : l’utilisation d’inhibiteurs du TNF-α peut favoriser la production d’anticorps anti-dsDNA, et un SLE induit par le médicament (lupus érythémateux systémique) peut apparaître.
Surréactivation des lymphocytes T : le TNF-α participe normalement à la régulation à la baisse de l’immunité adaptative (diminution de la signalisation du récepteur des cellules T). L’inhibition du TNF-α est censée rendre l’activité des cellules T excessive et renforcer la réponse auto-immune.
Effets chez les patients atteints de SEP : il est connu que le traitement anti-TNF-α déclenche une activation immunitaire et aggrave la charge de la maladie dans la sclérose en plaques (SEP) ⁵⁾. Dans une revue regroupant 122 événements de démyélinisation du système nerveux central, la répartition rapportée était de 50 cas sous infliximab (41 %), 57 sous étanercept (47 %), 19 sous adalimumab (16 %) et 1 sous golimumab (1 %) ⁵⁾.
Effets sur la barrière hématorétinienne (BRB) : il est connu que le TNF-α rompt les jonctions serrées et augmente la perméabilité de la BRB, et une augmentation de la perméabilité de la BRB interne (iBRB) due à l’administration intravitréenne de TNF-α a été démontrée in vitro. Une augmentation de la perméabilité de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE) a également été rapportée.
Effet paradoxal de l’étanercept : L’étanercept est censé neutraliser le TNF-α, mais il peut parfois provoquer un « effet indésirable paradoxal » qui perturbe la réponse immunitaire normale et déclenche des maladies auto-immunes comme l’uvéite⁶⁾. Cela serait dû à un déséquilibre de la régulation des cytokines, et l’étanercept est connu pour provoquer l’uvéite plus ხშირად que d’autres inhibiteurs du TNF-α (infliximab et adalimumab)⁶⁾.
Lien avec la MOGAD : Il a été rapporté qu’un traitement par inhibiteurs du TNF-α est rarement associé au début d’une maladie associée aux anticorps anti-MOG (MOGAD).
Risque de lupus : Chez les patients utilisant l’étanercept et l’infliximab, le risque de lupus est plus élevé, et des rapports indiquent qu’il n’y a pas eu de récidive du lupus après le passage à un autre antagoniste du TNF-α.

7. Références

Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.