Neuropatia ottica correlata al TNF-α

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave di questa malattia

• Una neuropatia ottica che si verifica come effetto avverso degli inibitori del TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, ecc.).
• Compare durante il trattamento di malattie autoimmuni come artrite reumatoide, malattia di Crohn e psoriasi, e presenta sintomi simili alla neurite ottica (calo acuto della vista, RAPD positivo, edema della papilla ottica).
• Nei nuovi utilizzatori senza una storia di malattia demielinizzante, l’incidenza della neurite ottica è stimata tra 5 e 10 per 100.000.
• Le segnalazioni sono più numerose con etanercept; sono meno frequenti con infliximab e adalimumab.
• Il trattamento consiste principalmente nell’interrompere il farmaco e passare a una terapia alternativa; possono essere usati anche corticosteroidi.
• La RM cerebrale può mostrare reperti di demielinizzazione nel cervello e nel midollo spinale, e occorre prestare attenzione al legame con la sclerosi multipla.
• Prima di iniziare il trattamento è importante valutare una storia personale e familiare di malattia demielinizzante.

1. Che cos’è la neuropatia ottica associata al TNF-α?

La neuropatia ottica associata al TNF-α è un danno del nervo ottico correlato all’uso di inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). È classificata come neuropatia ottica demielinizzante o non demielinizzante indotta da farmaci.

Il TNF-α (fattore di necrosi tumorale alfa) svolge un ruolo nel controllo della cascata delle citochine proinfiammatorie. È secreto da cellule immunitarie attivate della linea monocitica e esercita effetti proinfiammatori legandosi a TNFR1 e TNFR2 (recettori del TNF).

Tipi di inibitori del TNF-α

I principali inibitori del TNF-α si dividono in due tipi in base al meccanismo d’azione.

Classificazione	Nome del farmaco (abbreviazione)	Bersaglio di legame
Anticorpi monoclonali	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α solubile + legato alla membrana
Recettore solubile	Etanercept (ETA)	Si lega al TNF-α e lo inattiva

Questi farmaci sono ampiamente usati per trattare l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la spondiloartrite, le malattie infiammatorie intestinali, la psoriasi e l’aterosclerosi. In ambito oftalmologico, vengono utilizzati anche per trattare l’uveite non infettiva.

Epidemiologia

L’incidenza di neurite ottica nei nuovi utilizzatori senza una storia di malattia demielinizzante è stimata in 5-10 casi per 100.000 persone¹⁾. Nello studio SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy), sono stati segnalati 3 casi di neurite ottica tra oltre 60.000 nuovi utilizzatori di inibitori del TNF-α con una mediana di 123 giorni (intervallo 37-221 giorni), e si è concluso che non vi era una grande differenza nella frequenza di insorgenza rispetto ai utilizzatori di DMARD non biologici¹⁾.

Q Quali tipi di inibitori del TNF-α esistono?

A

Gli inibitori del TNF-α si classificano in due tipi: anticorpi monoclonali e recettori solubili. Gli anticorpi monoclonali includono infliximab, adalimumab, certolizumab e golimumab, mentre il recettore solubile è etanercept. Etanercept agisce in modo diverso dagli altri farmaci perché si lega direttamente al TNF-α e lo inattiva.

2. Sintomi principali e reperti clinici

Sintomi soggettivi

• Riduzione acuta della vista: spesso interessa un solo occhio.
• Dolore oculare: può comparire dolore con i movimenti oculari, simile a quello della neurite ottica.
• Sintomi neurologici: Possono essere accompagnati da confusione, atassia, disestesia, parestesia e altri sintomi.

Riscontri clinici (riscontri confermati dal medico durante l’esame)

• Papilla ottica: Normale o gonfia. È stato segnalato un caso di edema bilaterale della papilla ottica correlato a golimumab.
• RAPD (difetto pupillare afferente relativo): Positivo.
• Risultati della RM encefalo: Si può osservare demielinizzazione del cervello o del midollo spinale. È associata a confusione, atassia, disestesia, neurite ottica, paralisi del nervo facciale e emiparesi.
• Frequenza per farmaco: L’esordio è stato segnalato più spesso con etanercept. La frequenza è inferiore con infliximab e adalimumab²⁾. In una raccolta di 15 casi, la distribuzione era di 8 con infliximab, 5 con etanercept e 2 con adalimumab²⁾.
• Sintomi cutanei: Può essere accompagnata da reazioni avverse cutanee simili a una reazione allergica neutropenica.

3. Cause e fattori di rischio

La causa diretta di questa malattia è l’uso di inibitori del TNF-α (come etanercept, infliximab e adalimumab).

Il rischio di sviluppare la malattia aumenta se si applica una qualsiasi delle seguenti condizioni.

• Anamnesi familiare di malattia demielinizzante
• Anamnesi di sclerosi multipla (SM)
• Storia di neurite ottica
• Storia di mielite trasversa
• Storia di sindrome di Guillain-Barré

Gli inibitori del TNF-α possono causare anche infiammazione orbitale (miosite orbitale), oltre al danno del nervo ottico. Può comparire da 1 settimana a 6 mesi dopo l’inizio del trattamento e talvolta è difficile distinguerla dall’infiammazione orbitale associata alla malattia di base (artrite reumatoide o malattia infiammatoria intestinale).

Prevenzione e cura quotidiana

Prima di iniziare il trattamento con inibitori del TNF-α, informi sempre il medico di qualsiasi anamnesi familiare o personale di malattia demielinizzante (sclerosi multipla, neurite ottica, mielite trasversa o sindrome di Guillain-Barré). Durante il trattamento sono raccomandati controlli oculistici regolari. Se nota cambiamenti della vista o dolore oculare, si rivolga prontamente a un oculista.

Q Quali esami di screening sono necessari prima di usare gli inibitori del TNF-α?

A

Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di verificare l’eventuale anamnesi personale o familiare di malattia demielinizzante (sclerosi multipla, neurite ottica, mielite trasversa o sindrome di Guillain-Barré). Nei pazienti con questi fattori di rischio, l’indicazione al trattamento va valutata con attenzione. Anche controlli oculistici regolari durante il trattamento sono importanti.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi si basa sull’anamnesi di uso di inibitori del TNF-α e su reperti clinici simili alla neurite ottica.

• Revisione dell’anamnesi farmacologica: se compaiono sintomi simili alla neurite ottica dopo l’uso di un inibitore del TNF-α, considerare questa malattia.
• Esame oculistico: raccomandato per tutti i pazienti in trattamento. Osservare con attenzione i segni di neurite ottica e demielinizzazione.
• RM della testa: un esame essenziale per individuare lesioni demielinizzanti nel cervello e nel midollo spinale.

Diagnosi differenziale

• Differenziazione dalla neurite ottica: è noto che diversi inibitori del TNF-α possono causare una neuropatia ottica che imita la neurite ottica. In alcuni casi non è chiaro se si tratti di un rapporto causale o di una coincidenza.
• Infiammazione orbitale dovuta alla malattia di base: l’artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali possono di per sé causare infiammazione orbitale, e a volte è difficile distinguerla da un effetto collaterale del farmaco.
• MOGAD (malattia associata ad anticorpi anti-MOG): è stato segnalato che la terapia con inibitori del TNF-α è raramente associata all’insorgenza di MOGAD.

5. Trattamento standard

Il trattamento di questa malattia si svolge nel seguente ordine.

• Sospensione del farmaco causale: la prima misura. Interrompere l’inibitore del TNF-α.
• Passaggio a una terapia alternativa: l’approccio di base è passare a un farmaco con un meccanismo d’azione diverso. Può essere considerato anche il passaggio a un altro inibitore del TNF-α con cautela.
• Somministrazione di corticosteroidi: usata per ridurre l’infiammazione. In alcune segnalazioni di neurite ottica indotta da infliximab, è stato riportato un miglioramento della funzione visiva con steroidi endovenosi³⁾. Anche nei casi di neurite ottica associata ad adalimumab sono stati riportati recuperi visivi parziali o completi dopo la sospensione del farmaco e un breve trattamento con steroidi⁴⁾.
• In caso di LES indotto da farmaci: è stato riferito che le lesioni cutanee sono scomparse dopo il passaggio a steroidi + solfato di idrossiclorochina.
• In caso di infiammazione orbitale (miosite orbitaria) associata: sono stati riportati casi di remissione completa con sospensione del farmaco e somministrazione di steroidi sistemici.

Considerazioni sul trattamento

Ci sono segnalazioni secondo cui, dopo il passaggio a un altro inibitore del TNF-α, i sintomi del lupus non si sono ripresentati, mentre è noto che il rischio di lupus è più alto nei pazienti che usano etanercept e infliximab. La modifica del farmaco deve essere fatta solo dopo averne discusso a fondo con il medico curante.

Q Se si sviluppa una neuropatia ottica correlata al TNF-α, si può tornare allo stesso tipo di farmaco?

A

In linea generale, si raccomanda di sospendere il farmaco responsabile. Il passaggio a un altro inibitore del TNF-α è stato riportato senza recidiva dei sintomi di lupus e può essere preso in considerazione con prudenza. Tuttavia, tenendo conto del rischio di recidiva, se possibile è preferibile passare a un farmaco con un meccanismo d’azione diverso.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

Si ritiene che diversi meccanismi siano coinvolti nella comparsa della neuropatia ottica correlata al TNF-α.

• Autoimmunità indotta da farmaci: l’uso di inibitori del TNF-α può favorire la produzione di anticorpi anti-dsDNA e può insorgere SLE indotto da farmaci (lupus eritematoso sistemico).
• Iperattivazione delle cellule T: il TNF-α normalmente partecipa alla downregulation dell’immunità adattativa (riduzione della trasmissione del segnale del recettore delle cellule T). Si ritiene che inibire il TNF-α renda eccessiva l’attività delle cellule T e aumenti la risposta autoimmune.
• Effetti nei pazienti con SM: è noto che il trattamento anti-TNF-α scateni l’attivazione immunitaria e peggiori il carico di malattia nella sclerosi multipla (SM) ⁵⁾. In una revisione che ha raccolto 122 eventi demielinizzanti del sistema nervoso centrale, la distribuzione riportata era di 50 casi con infliximab (41%), 57 con etanercept (47%), 19 con adalimumab (16%) e 1 con golimumab (1%) ⁵⁾.
• Effetti sulla barriera emato-retinica (BRB): è noto che il TNF-α rompe le tight junctions e aumenta la permeabilità della BRB, e in vitro è stata dimostrata un’aumentata permeabilità della BRB interna (iBRB) dovuta alla somministrazione intravitreale di TNF-α. È stata anche riportata un’aumentata permeabilità dell’epitelio pigmentato retinico (RPE).
• Effetto paradosso dell’etanercept: L’etanercept dovrebbe neutralizzare il TNF-α, ma a volte può mostrare un “effetto avverso paradosso” che interferisce con la normale risposta immunitaria e scatena malattie autoimmuni come l’uveite⁶⁾. Si ritiene che ciò sia dovuto a uno squilibrio nella regolazione delle citochine, e si sa che l’etanercept ha maggiori probabilità rispetto ad altri inibitori del TNF-α (infliximab e adalimumab) di causare uveite⁶⁾.
• Associazione con MOGAD: È stato riportato che la terapia con inibitori del TNF-α è raramente associata all’insorgenza della malattia associata agli anticorpi anti-MOG (MOGAD).
• Rischio di lupus: Nei pazienti che usano etanercept e infliximab, il rischio di lupus è più alto, e sono stati segnalati casi in cui non si è verificata una recidiva del lupus dopo il passaggio a un altro antagonista del TNF-α.

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7. Riferimenti

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.