اعتلال العصب البصري المرتبط بـ TNF-α

نقاط رئيسية في لمحة

أهم نقاط هذه الحالة

• اعتلال العصب البصري الذي يحدث كأثر جانبي لمثبطات TNF-α (إيتانرسبت، إنفليكسيماب، أداليموماب، وغيرها).
• يظهر أثناء علاج أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض كرون، والصدفية، وتكون الأعراض شبيهة بالتهاب العصب البصري (انخفاض حاد في الرؤية، RAPD إيجابي، تورم قرص العصب البصري).
• في المستخدمين الجدد الذين لا يملكون تاريخًا لمرض إزالة الميالين، يُقدَّر معدل حدوث التهاب العصب البصري بـ 5 إلى 10 لكل 100,000.
• أكبر عدد من التقارير كان مع إيتانرسبت؛ وهو أقل شيوعًا مع إنفليكسيماب وأداليموماب.
• العلاج الأساسي هو إيقاف الدواء والتحول إلى علاج بديل، وقد تُستخدم الستيرويدات القشرية أيضًا.
• قد يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ نتائج إزالة الميالين في الدماغ والنخاع الشوكي، ويجب الانتباه إلى علاقته بالتصلب المتعدد.
• من المهم التحري عن وجود تاريخ شخصي أو عائلي لمرض إزالة الميالين قبل بدء العلاج.

1. ما هو اعتلال العصب البصري المرتبط بـ TNF-α؟

اعتلال العصب البصري المرتبط بـ TNF-α هو أذية في العصب البصري ترتبط باستخدام مثبطات عامل نخر الورم ألفا (TNF-α). ويُصنَّف باعتباره اعتلال عصب بصري مزيلًا للميالين أو غير مزيل للميالين ناجمًا عن الدواء.

يلعب TNF-α (عامل نخر الورم ألفا) دورًا في تنظيم سلسلة السيتوكينات المحفزة للالتهاب. ويُفرَز من الخلايا المناعية المنشطة من سلالة الوحيدات، ويُظهر تأثيرات محفزة للالتهاب عند ارتباطه بـ TNFR1 وTNFR2 (مستقبلات TNF).

أنواع مثبطات TNF-α

تُصنَّف مثبطات TNF-α الرئيسية إلى نوعين حسب آلية العمل.

التصنيف	اسم الدواء (الاختصار)	هدف الارتباط
أجسام مضادة وحيدة النسيلة	Infliximab (INF), adalimumab (ADA), certolizumab (CZP), golimumab (GLM)	TNF-α الذائب + المرتبط بالغشاء
مستقبل ذائب	إيتانرسبت (ETA)	يرتبط بـ TNF-α ويعطّله

تُستخدم هذه الأدوية على نطاق واسع لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، وداء كرون، والتهاب الفقار المفصلي، وأمراض الأمعاء الالتهابية، والصدفية، وتصلب الشرايين. وفي مجال طب العيون، تُستخدم أيضًا لعلاج التهاب العنبية غير المعدي.

الوبائيات

يُقدَّر معدل حدوث التهاب العصب البصري لدى المستخدمين الجدد الذين ليس لديهم تاريخ من الأمراض المزيلة للميالين بـ 5 إلى 10 لكل 100 ألف شخص¹⁾. وفي دراسة SABER (Safety Assessment of Biologic ThERapy)، سُجلت 3 حالات من التهاب العصب البصري بين أكثر من 60 ألف مستخدم جديد لمثبطات TNF-α عند وسيط 123 يومًا (المدى 37-221 يومًا)، وخلصت الدراسة إلى أنه لا يوجد فرق كبير في معدل الحدوث مقارنةً بمستخدمي DMARD غير البيولوجية¹⁾.

Q ما أنواع مثبطات TNF-α الموجودة؟

A

تُصنَّف مثبطات TNF-α إلى نوعين: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والمستقبلات الذائبة. وتشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة: إنفليكسيماب، أداليموماب، سيرتوليزوماب، وغوليموماب، بينما المستقبل الذائب هو إيتانرسبت. ويختلف إيتانرسبت عن الأدوية الأخرى لأنه يرتبط مباشرةً بـ TNF-α ويعطّله.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

• انخفاض حاد في الرؤية: غالبًا ما يكون في عين واحدة.
• ألم العين: قد يحدث ألم مع حركة العين، مشابه لما يُرى في التهاب العصب البصري.
• الأعراض العصبية: قد تترافق مع الارتباك، الترنح، خلل الإحساس (dysesthesia)، والبارستيزيا (paresthesia)، وأعراض أخرى.

النتائج السريرية (النتائج التي يثبتها الطبيب أثناء الفحص)

• قرص العصب البصري: طبيعي أو متورم. تم الإبلاغ عن حالة واحدة من وذمة ثنائية في قرص العصب البصري مرتبطة بغوليموماب.
• RAPD (العيب الحدقي الوارد النسبي): إيجابي.
• نتائج تصوير MRI للرأس: قد يُلاحظ زوال الميالين في الدماغ أو الحبل الشوكي. ويرتبط بالارتباك، الترنح، خلل الإحساس، التهاب العصب البصري، شلل العصب الوجهي، وشلل نصفي.
• التكرار حسب الدواء: تم الإبلاغ عن بدء الحالة في أغلب الأحيان مع إيتانرسبت. ويكون التكرار أقل مع إنفليكسيماب وأداليموماب²⁾. في تجميع لِـ15 حالة، كان التوزيع 8 حالات مع إنفليكسيماب، و5 مع إيتانرسبت، وحالتين مع أداليموماب²⁾.
• الأعراض الجلدية: قد تترافق مع تفاعلات جلدية ضارة تشبه تفاعلًا تحسسيًا مع نقص العدلات.

3. الأسباب وعوامل الخطر

السبب المباشر لهذا المرض هو استخدام مثبطات TNF-α (مثل إيتانرسبت، إنفليكسيماب، وأداليموماب).

يزداد خطر الإصابة إذا انطبق أي مما يلي.

• تاريخ عائلي لمرض إزالة الميالين
• تاريخ إصابة بالتصلب المتعدد (MS)
• سجل التهاب العصب البصري
• سجل التهاب النخاع المستعرض
• سجل متلازمة غيلان-باريه

يمكن لمثبطات TNF-α أيضًا أن تسبب التهاب الحجاج (التهاب عضلات الحجاج) بالإضافة إلى أذية العصب البصري. قد تظهر بعد 1 أسبوع إلى 6 أشهر من بدء العلاج، وقد يكون من الصعب تمييزها عن التهاب الحجاج المرتبط بالمرض الأساسي (التهاب المفاصل الروماتويدي أو داء الأمعاء الالتهابي).

الوقاية والعناية اليومية

قبل بدء العلاج بمثبطات TNF-α، تأكد من إبلاغ طبيبك بأي تاريخ عائلي أو شخصي لمرض إزالة الميالين (التصلب المتعدد، التهاب العصب البصري، التهاب النخاع المستعرض، أو متلازمة غيلان-باريه). يُنصح بإجراء فحوصات عينية منتظمة أثناء العلاج. إذا لاحظت تغيرات في الرؤية أو ألمًا في العين، راجع طبيب العيون بسرعة.

Q ما الفحص المطلوب قبل استخدام مثبطات TNF-α؟

A

قبل بدء العلاج، يُنصح بالتحقق من وجود تاريخ شخصي أو عائلي لمرض إزالة الميالين (التصلب المتعدد، التهاب العصب البصري، التهاب النخاع المستعرض، أو متلازمة غيلان-باريه). لدى المرضى الذين لديهم عوامل الخطر هذه، يجب تقييم ملاءمة العلاج بعناية. كما أن فحوصات العيون المنتظمة أثناء العلاج مهمة أيضًا.

4. التشخيص وطرق الفحص

يعتمد التشخيص على تاريخ استخدام مثبطات TNF-α وعلى الموجودات السريرية المشابهة لالتهاب العصب البصري.

• مراجعة تاريخ الأدوية: إذا ظهرت أعراض شبيهة بالتهاب العصب البصري بعد استخدام مثبط TNF-α، ففكر في هذا المرض.
• الفحص العيني: موصى به لجميع المرضى الذين يتلقون العلاج. راقب بعناية علامات التهاب العصب البصري وإزالة الميالين.
• تصوير MRI للرأس: فحص أساسي للكشف عن الآفات المزالة للميالين في الدماغ والحبل الشوكي.

التشخيص التفريقي

• التفريق عن التهاب العصب البصري: من المعروف أن عدة مثبطات TNF-α قد تسبب اعتلال العصب البصري الذي يحاكي التهاب العصب البصري. وفي بعض الحالات لا يكون واضحًا ما إذا كان ذلك علاقة سببية أم مجرد تزامن.
• التهاب الحجاج بسبب المرض الأساسي: قد يتسبب كل من التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الأمعاء الالتهابي بحد ذاتهما في التهاب الحجاج، وقد يصعب أحيانًا التمييز بينه وبين الأثر الجانبي للدواء.
• MOGAD (المرض المرتبط بأجسام مضادة لـ MOG): أُبلغ عن ارتباط نادر بين علاج مثبطات TNF-α وظهور MOGAD.

5. العلاج القياسي

يُتعامل مع علاج هذه الحالة بالترتيب التالي.

• إيقاف الدواء المسبب: الخطوة الأولى. يتم إيقاف مثبط TNF-α.
• التحول إلى علاج بديل: الأساس هو تغيير الدواء إلى آخر بآلية عمل مختلفة. وقد يُنظر أيضًا في التحول إلى مثبط TNF-α آخر بعد تقييم دقيق.
• العلاج بالكورتيكوستيرويدات: يُستخدم لتخفيف الالتهاب. في تقارير حالات التهاب العصب البصري المحرض بإنفليكسيماب، ذُكر تحسن في الوظيفة البصرية بعد الستيرويدات الوريدية³⁾. وفي حالات التهاب العصب البصري المرتبط بأداليموماب، أُبلغ أيضًا عن تحسن جزئي أو كامل في الرؤية بعد إيقاف الدواء والعلاج القصير بالستيرويدات⁴⁾.
• في حال ترافقه مع الذئبة الحمامية الجهازية المحرَّضة بالأدوية: توجد تقارير تفيد باختفاء الآفات الجلدية بعد التحول إلى الستيرويدات + كبريتات هيدروكسي كلوروكين.
• في حال ترافقه مع التهاب الحجاج (التهاب عضلات الحجاج): توجد تقارير عن الوصول إلى هجوع كامل مع إيقاف الدواء وإعطاء الستيرويدات الجهازية.

اعتبارات العلاج

هناك تقارير تفيد بأن أعراض الذئبة لم تتكرر بعد التحول إلى مثبط آخر لـ TNF-α، بينما من المعروف أن خطر الذئبة أعلى لدى المرضى الذين يستخدمون إيتانرسبت وإنفليكسيماب. يجب أن يتم تغيير الدواء فقط بعد مناقشة شاملة مع الطبيب المعالج.

Q إذا حدث اعتلال العصب البصري المرتبط بـ TNF-α، هل يمكن العودة إلى الدواء من النوع نفسه؟

A

من حيث المبدأ، يُنصح بإيقاف الدواء المسبب. وقد ورد أن التحول إلى مثبط آخر لـ TNF-α لم يسبب عودة أعراض الذئبة، ويمكن النظر فيه بحذر. ومع ذلك، مع أخذ خطر العودة في الحسبان، إذا أمكن، فإن التحول إلى دواء بآلية عمل مختلفة هو الأفضل.

6. الفيزيولوجيا المرضية والآلية التفصيلية للمرض

يُعتقد أن عدة آليات تشارك في حدوث اعتلال العصب البصري المرتبط بـ TNF-α.

• المناعة الذاتية المحرضة بالأدوية: قد يؤدي استخدام مثبطات TNF-α إلى تعزيز إنتاج الأجسام المضادة anti-dsDNA، وقد يحدث SLE المحرض بالأدوية (الذئبة الحمامية الجهازية).
• فرط تنشيط الخلايا التائية: يشارك TNF-α عادة في خفض تنظيم المناعة التكيفية (إضعاف إشارات مستقبل الخلية التائية). ويُعتقد أن تثبيط TNF-α يجعل نشاط الخلايا التائية مفرطًا ويزيد الاستجابة المناعية الذاتية.
• التأثير في مرضى MS: من المعروف أن العلاج المضاد لـ TNF-α يسبب تنشيطًا مناعيًا ويزيد عبء المرض في التصلب المتعدد (MS) ⁵⁾. وفي مراجعة جمعت 122 حدثًا من أحداث إزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي، كان التوزيع المبلغ عنه 50 حالة مع إنفليكسيماب (41%)، و57 حالة مع إيتانرسبت (47%)، و19 حالة مع أداليموماب (16%)، وحالة واحدة مع غوليموماب (1%) ⁵⁾.
• التأثير على الحاجز الدموي الشبكي (BRB): من المعروف أن TNF-α يخلّ بالوصلات المحكمة ويزيد نفاذية BRB، وقد ثبت في المختبر أن إعطاء TNF-α داخل الجسم الزجاجي يزيد نفاذية الحاجز الدموي الشبكي الداخلي (iBRB). كما وردت زيادة في نفاذية الظهارة الصبغية للشبكية (RPE).
• التأثير المفارق للإيتانرسبت: من المفترض أن يعادل الإيتانرسبت عامل TNF-α، لكنه قد يُظهر أحيانًا “أثرًا جانبيًا مفارقًا” يعيق الاستجابة المناعية الطبيعية ويحفّز أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب العنبية⁶⁾. ويُعتقد أن ذلك ناتج عن اختلال في توازن السيتوكينات، ومن المعروف أن الإيتانرسبت أكثر قابلية من مثبطات TNF-α الأخرى (إنفليكسيماب وأداليموماب) للتسبب في التهاب العنبية⁶⁾.
• الارتباط بـ MOGAD: أُبلغ عن أن العلاج بمثبطات TNF-α يرتبط نادرًا ببدء مرض الأجسام المضادة لـ MOG (MOGAD).
• خطر الذئبة: لدى المرضى الذين يستخدمون الإيتانرسبت والإنفليكسيماب يكون خطر الذئبة أعلى، وقد وردت تقارير عن عدم عودة الذئبة بعد التحول إلى مضاد آخر لـ TNF-α.

---

7. المراجع

1. Winthrop KL, Chen L, Fraunfelder FW, et al. Initiation of anti-TNF therapy and the risk of optic neuritis: from the Safety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):183-189.e1. PMID: 22967869.
2. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1255-1258. PMID:17456525; PMCID:PMC1955135.
3. Dermawan A, So K, Venugopal K, Picardo S. Infliximab-induced optic neuritis. BMJ Case Rep. 2020;13(12):e238182. PMID: 33370961.
4. Kim A, Saffra N. A case report of adalimumab-associated optic neuritis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(3):145-147. PMID: 22271346.
5. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(4):36. PMID: 28337644.
6. Susanna FN, Pavesio C. A review of ocular adverse events of biological anti-TNF drugs. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2020;10(1):11. PMID: 32337619.