Semaglutida e Riscos Oftalmológicos Associados

Pontos-chave em resumo

Pontos-chave em resumo

• Semaglutida é um agonista do receptor GLP-1, amplamente prescrito para diabetes tipo 2 e obesidade.
• Com o uso expandido, foram relatadas associações com piora da retinopatia diabética (RD) e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NOIAN).
• No estudo SUSTAIN-6, o risco de complicações relacionadas à retinopatia foi 76% maior no grupo semaglutida em comparação com placebo (HR 1,76). ⁴⁾
• A relação causal entre semaglutida e NOIAN não foi estabelecida, mas vários grandes estudos sugerem um pequeno aumento de risco.
• Recomenda-se exame de fundo de olho com dilatação pupilar antes de iniciar semaglutida e monitoramento regular em pacientes com RD preexistente.
• A decisão de prescrição deve ser tomada considerando-se de forma abrangente o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica e os muitos benefícios terapêuticos da semaglutida (controle glicêmico e proteção cardiovascular).

1. Quais são os riscos oftalmológicos associados à semaglutida?

A semaglutida é um agonista do receptor GLP-1 (GLP-1RA), um medicamento que promove a secreção de insulina em resposta à hiperglicemia e reduz os níveis de glicose no sangue. Foi aprovado pela FDA em dezembro de 2017 como Ozempic para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e, em dezembro de 2022, também foi aprovado como medicamento para obesidade, Wegovy. Entre 2021 e 2023, as prescrições semanais de GLP-1RA nos EUA aumentaram cerca de 60% e, com a expansão de seu uso, cresceu o interesse pelos efeitos colaterais oftalmológicos.

Os principais riscos oftalmológicos relatados em associação com a semaglutida são os dois seguintes:

• Piora da Retinopatia Diabética (RD): Pode ocorrer como piora precoce (early worsening) devido à rápida redução da glicose no sangue.
• Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION): Doença que causa diminuição aguda e indolor da visão devido à redução do fluxo sanguíneo para a cabeça do nervo óptico, sendo a forma mais comum de neuropatia óptica isquêmica. A incidência anual estimada de NAION é de 2,3 a 10,2 por 100.000 pessoas com mais de 50 anos³⁾, não há tratamento eficaz e mais da metade dos pacientes não apresenta melhora visual após a fase aguda.³⁾

O edema macular também é relatado como achado associado, mas ocorre frequentemente no contexto de piora da RD.

Q Quais complicações oculares específicas estão associadas à semaglutida?

A

Duas principais são relatadas: neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NOIAN) e piora da retinopatia diabética. O edema macular também é citado como achado associado. Nenhuma relação causal foi estabelecida, e as conclusões sobre NOIAN variam entre os estudos.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Is Semaglutide Linked to NAION- A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports (MDPI). 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

A fotografia colorida do fundo de olho mostra (a) edema leve do disco óptico nos polos superior e inferior do olho direito (OD) na apresentação inicial; (b) fase ativa de NOIAN no OD com hemorragias peripapilares em chama, manchas algodonosas e inchaço do disco óptico; (c) palidez do disco óptico após resolução do edema no OD, indicativa de atrofia óptica; e (d) cabeça do nervo óptico do olho esquerdo com configuração normal, com pequena relação escavação/disco.

Sintomas Subjetivos

• Perda visual aguda e indolor (relacionada à neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica): Início súbito em um olho. Geralmente indolor.
• Perda visual e moscas volantes (relacionada à piora da RD): Ocorre devido à progressão de retinopatia preexistente após início de semaglutida. Hemorragia vítrea pode causar queixa de moscas volantes.
• Perda da visão central e distorção (relacionada ao edema macular): Edema macular associado à piora da RD causa perda da visão central e metamorfopsia.

Achados Clínicos

• Edema de disco óptico (fase aguda da neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica): Edema de disco presente na fase aguda. Na fase crônica, evolui para atrofia óptica. Acompanhado de defeitos de campo visual.
• Progressão da retinopatia diabética proliferativa (piora da DR): Aparecimento de neovasos, hemorragia vítrea, descolamento de retina tracional, etc.
• Edema macular: Ocorre edema na mácula com a piora da DR.

No estudo SUSTAIN-6, o risco de complicações relacionadas à retinopatia (cegueira, hemorragia vítrea, necessidade de fotocoagulação, uso de injeção intravítrea) foi significativamente maior no grupo semaglutida em comparação com placebo (HR 1,76; IC 95%, 1,11–2,78; P = 0,02). ⁴⁾

3. Causas e Fatores de Risco

Mecanismo de piora da DR pela semaglutida (estimado)

• Queda rápida da glicemia (piora precoce): A redução rápida da HbA1c pode piorar temporariamente a retinopatia pré-existente. Este é um fenômeno conhecido no controle glicêmico rigoroso (estudo DCCT), e acredita-se que um mecanismo semelhante ocorra com a semaglutida.

Fatores de risco para piora da RD

Em uma metanálise de 23 ECRs (22.096 pacientes), a razão de risco de desenvolver RD no grupo semaglutida em comparação com placebo foi de RR 1,24 (IC 95%, 1,03–1,50). ⁴⁾

O risco de piora da RD é especialmente alto nos seguintes pacientes:

• Retinopatia diabética pré-existente (especialmente casos graves)
• Idade ≥60 anos (RR 1,27; IC 95%, 1,02–1,59) ⁴⁾
• Duração do diabetes ≥10 anos (RR 1,28; IC 95%, 1,04–1,58) ⁴⁾

Fatores de risco comuns para neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica

• Relação escavação-disco pequena (disco congestionado): O fator de risco mais forte para neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, considerado mais importante que fatores de risco sistêmicos como diabetes.²⁾
• Hipertensão, hiperlipidemia, diabetes e apneia obstrutiva do sono
• Medicamentos que podem aumentar o risco: amiodarona, inibidores da fosfodiesterase³⁾

Hipótese da associação entre semaglutida e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica

Embora a relação causal não esteja estabelecida, a seguinte hipótese foi proposta.

• O GLP-1RA pode afetar a hemodinâmica vascular através do sistema nervoso autônomo, reduzindo a pressão arterial sistêmica e afetando a perfusão do disco óptico²⁾
• A presença de receptores GLP-1 no nervo óptico humano e o aumento da atividade simpática induzida pelo GLP-1RA podem aumentar a suscetibilidade à neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica
• Por outro lado, o GLP-1RA também tem efeitos neuroprotetores e de redução do risco isquêmico relatados, mas o mecanismo é desconhecido²⁾

Prevenção e Cuidados Diários

• Considere realizar exame de fundo de olho com dilatação pupilar antes de iniciar a semaglutida.
• Se houver retinopatia diabética preexistente, procure reduzir a glicemia gradualmente em consulta com o médico assistente.
• Se você tem histórico ou risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, o médico deve explicar o risco de perda de visão antes de prescrever.
• Faça exames oftalmológicos regulares ao ser diagnosticado com diabetes tipo 2 e anualmente.

Q A semaglutida causa neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em todos os pacientes?

A

A neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica é uma doença rara (cerca de 14,5 por 100.000 pessoas-ano), e nem todos os pacientes que usam semaglutida a desenvolvem. Em vários estudos de grande escala, o aumento do risco foi pequeno, e alguns estudos não encontraram diferença significativa. Os benefícios da semaglutida no controle glicêmico e na proteção cardiovascular podem superar o risco potencial de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica. ³⁾

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Em pacientes que usam semaglutida, o seguinte monitoramento e avaliação são importantes.

Avaliação Pré-tratamento

• Exame de fundo de olho sob midríase: Considerar realizar antes de iniciar semaglutida, diagnosticando e tratando complicações oculares como retinopatia diabética simultaneamente.
• Triagem de retinopatia diabética no diagnóstico de DM2: Realizar exame de fundo de olho no diagnóstico de DM2 para verificar presença de retinopatia preexistente.

Monitoramento Durante o Tratamento

• Exame de fundo de olho periódico: Após iniciar semaglutida, especialmente em pacientes com retinopatia diabética preexistente, realizar exames periódicos para detecção precoce de piora da retinopatia diabética. Após o diagnóstico de DM2, continuar triagem anual.
• Se houver suspeita de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica: Realizar exame de acuidade visual, exame de campo visual, exame de fundo de olho (para confirmar edema de disco óptico) e angiografia fluoresceínica.

5. Recomendações Clínicas

Recomendações Relacionadas à DR

• Realizar exame de fundo de olho com dilatação pupilar antes de iniciar a terapia com semaglutida, diagnosticando e tratando qualquer DR concomitante simultaneamente.
• Para reduzir o risco de piora aguda da DR, considerar a redução da dose de insulina ou a suspensão de sulfonilureias.
• Na DR grave, iniciar o tratamento da retinopatia antes ou concomitantemente à terapia hipoglicemiante (pois é esperada uma piora transitória).
• As diretrizes de manejo da DR devem ser aplicadas da mesma forma que para pacientes em uso de outros medicamentos antidiabéticos (ex.: anti-VEGF, fotocoagulação retiniana).

Recomendações relacionadas à Neuropatia Óptica Isquêmica Anterior Não Arterítica

• Em pacientes com histórico ou risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, deve-se fornecer explicação adequada prévia sobre a possível associação entre semaglutida e perda de visão.
• O uso concomitante de insulina ou casos de doença progressiva requerem uma abordagem cautelosa.

Pontos de Atenção

• A semaglutida apresenta risco de piora da retinopatia diabética, especialmente em pacientes com retinopatia diabética preexistente.
• A relação causal entre semaglutida e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica não está estabelecida, mas há relatos de pesquisa sugerindo aumento do risco.
• A decisão de interromper ou não é baseada no equilíbrio com os benefícios do controle glicêmico e da proteção cardiovascular.

Q Quais exames oftalmológicos são necessários antes de iniciar a semaglutida?

A

Recomenda-se a realização de exame de fundo de olho sob midríase antes de iniciar a semaglutida. Se houver retinopatia diabética preexistente, o diagnóstico e o tratamento são realizados simultaneamente; se a retinopatia for grave, considere iniciar o tratamento da retinopatia em paralelo com a terapia hipoglicemiante. O rastreamento de DR no diagnóstico de DM2 e o rastreamento anual regular também são importantes.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Farmacologia da Semaglutida

A semaglutida é um agonista do receptor GLP-1 de ação prolongada.

• Estimula a secreção de insulina em resposta à hiperglicemia.
• Suprime a liberação de glucagon e reduz a gliconeogênese hepática, diminuindo os níveis de glicose no sangue.
• Promove a perda de peso ao retardar o esvaziamento gástrico e reduzir a fome e o desejo por comida.
• Resiste à degradação rápida pela DPP-4, proporcionando efeito terapêutico contínuo.

Mecanismo de piora da DR

O principal mecanismo de piora da DR é a piora precoce (early worsening) associada à rápida redução da glicose sanguínea.

• No estudo SUSTAIN-6, foi relatado HR = 1,76 (IC 95%, 1,11–2,78) para complicações relacionadas à retinopatia no grupo semaglutida. ⁴⁾
• Uma metanálise de 23 ECRs (22.096 pacientes) mostrou RR de desenvolvimento de DR com semaglutida vs placebo de 1,24 (IC 95%, 1,03–1,50). ⁴⁾
• Acredita-se que a rápida redução da HbA1c cause alterações funcionais e estruturais nos vasos da retinopatia existente, mas o mecanismo detalhado ainda não foi elucidado.

Hipótese patológica da associação com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica

A neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica é uma doença multifatorial que ocorre devido à combinação de fatores vasculares (hipoperfusão do disco óptico) e fatores anatômicos (pequena relação escavação/disco, drusas do disco óptico). ³⁾

• Os GLP-1RAs podem influenciar a hemodinâmica através do sistema nervoso autônomo, levando a uma queda na pressão arterial sistêmica e afetando a perfusão do disco óptico. ²⁾
• Acredita-se que a semaglutida tenha efeito preventivo de AVC (análise combinada SUSTAIN 6 + PIONEER 6) e seja eficaz contra oclusão de pequenos vasos. ³⁾
• No entanto, não há ligação mecanicista conhecida entre GLP-1RA e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica ²⁾, e efeitos neuroprotetores e de redução do risco de isquemia também foram relatados, portanto, seu papel no desenvolvimento da neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica é incerto.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Existem três estudos principais que investigaram a associação entre semaglutida e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, mas as conclusões não são consistentes. Abaixo está um resumo de cada estudo.

Hathaway JT et al. (2024) relataram um estudo de coorte retrospectivo pareado no Massachusetts Eye and Ear (dezembro de 2017 a novembro de 2023)¹⁾. No grupo T2D (semaglutida 194 pessoas vs não GLP-1RA 516 pessoas), a incidência cumulativa de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em 36 meses foi de 8,9% (IC 95%, 4,5%–13,1%) no grupo semaglutida vs 1,8% (IC 95%, 0%–3,5%) no grupo não GLP-1RA, HR 4,28 (IC 95%, 1,62–11,29; P < 0,001). No grupo sobrepeso/obesidade (semaglutida 361 pessoas vs não GLP-1RA 618 pessoas), também foi observado aumento significativo de risco com HR 7,64 (IC 95%, 2,21–26,36; P < 0,001). O risco foi mais pronunciado no primeiro ano após a prescrição, sugerindo possível indução medicamentosa. No entanto, é um estudo de centro único e especializado, com HbA1c, IMC e uso de insulina não ajustados.

Cai CX et al. (2025) relataram um grande estudo retrospectivo usando o banco de dados OHDSI 14 (37,1 milhões de pacientes com T2D)²⁾. A incidência de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica entre novos usuários de semaglutida foi de 14,5 por 100.000 pessoas-ano (definição sensível). A análise de coorte não mostrou diferenças significativas em comparação com outros agonistas de GLP-1RA ou medicamentos não GLP-1RA. A análise de série de casos autocontrolados (SCCS) confirmou um aumento do risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica durante a exposição à semaglutida (IRR 1,32; IC 95%, 1,14–1,54; P < 0,001, definição específica), mas o risco foi menor do que no estudo de Hathaway. A dulaglutida não mostrou aumento do risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, sugerindo uma possível especificidade da semaglutida.

Chou CC et al. (2025) relataram um estudo de coorte populacional multinacional usando o TriNetX (21 países, ~200 milhões de pessoas) ³⁾. Após dividir em três grupos (apenas DM2, apenas obesidade, DM2+obesidade) com total >290.000 pessoas, não foi observado aumento significativo no risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em nenhum grupo durante seguimento de até 3 anos (HR de 3 anos para grupo apenas DM2 1,51; IC 95%, 0,71–3,25). Ajustando para IMC, HbA1c e uso de insulina, concluiu-se que a semaglutida não mostrou associação significativa com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica na população geral.

Os resultados dos três estudos podem ser resumidos da seguinte forma.

Estudo	Tamanho da amostra	Resultado principal (NAION)	Conclusão
Hathaway 20241)	Único centro cerca de 1.700 pessoas	Grupo T2D HR 4,28	Aumento significativo de risco
Cai 20252)	OHDSI 37,1 milhões de pessoas	SCCS IRR 1,32	Pequeno aumento de risco
Chou 20253)	TriNetX aproximadamente 300.000 pessoas	HR de 3 anos 1,51 (ns)	Sem diferença significativa

Desafios futuros: Estudos de coorte prospectivos e ensaios clínicos são necessários para confirmar a relação causal. ³⁾ Estudos incluindo fatores de risco oftalmológicos (como relação escavação/disco) e avaliação da dependência de dose também são questões importantes. ²⁾ Os médicos devem ponderar o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma doença rara, mas potencialmente cegante, em relação aos muitos benefícios terapêuticos da semaglutida. ²⁾

Q Por que as conclusões dos três estudos são diferentes?

A

Diferenças no desenho do estudo são a principal causa. O estudo Hathaway é uma coorte pequena em um único centro especializado, levantando preocupações sobre viés de seleção. O estudo Cai usa dados grandes de 37,1 milhões de pessoas, mas é limitado pelo desenho de autocontrole. O estudo Chou divide a população em três grupos e ajusta IMC, HbA1c e uso de insulina, influenciando as conclusões devido a diferenças nos métodos de ajuste de fatores de confusão.

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8. Referências

1. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739.
2. Cai CX, Mathioudakis N, Fan R, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314.
3. Chou CC, Pan SY, Sheen YJ, et al. Association between Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Multinational Population-Based Study. Ophthalmology. 2025;132(4):381-388.
4. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.