Semaglutide e rischi oculari associati

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• Il semaglutide è un agonista del recettore GLP-1, ampiamente prescritto per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità.
• Con l’espansione dell’uso, sono state riportate associazioni tra peggioramento della retinopatia diabetica (DR) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION).
• Nello studio SUSTAIN-6, il gruppo semaglutide ha mostrato un rischio di complicanze correlate alla retinopatia superiore del 76% rispetto al gruppo placebo (HR 1,76). ⁴⁾
• Non è stata stabilita una relazione causale tra semaglutide e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, ma diversi studi su larga scala suggeriscono un piccolo aumento del rischio.
• Si raccomanda l’esecuzione di un esame del fondo oculare sotto dilatazione prima di iniziare semaglutide e un monitoraggio regolare nei pazienti con DR preesistente.
• La decisione prescrittiva deve essere presa considerando complessivamente il rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica e i numerosi benefici terapeutici del semaglutide (controllo glicemico e protezione cardiovascolare).

1. Quali sono i rischi oculari associati al semaglutide

Il semaglutide è un agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) che promuove la secrezione di insulina in risposta all’iperglicemia, riducendo i livelli di glucosio nel sangue. È stato approvato dalla FDA nel dicembre 2017 come Ozempic per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e nel dicembre 2022 come Wegovy per il trattamento dell’obesità. Tra il 2021 e il 2023, le prescrizioni settimanali di GLP-1RA negli Stati Uniti sono aumentate di circa il 60%, e con la loro diffusione è cresciuto l’interesse per gli effetti collaterali oculari.

I principali rischi oculari riportati sono i seguenti due.

• Peggioramento della retinopatia diabetica (DR): può verificarsi come early worsening (peggioramento precoce) associato a un rapido calo glicemico.
• Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION): una malattia che causa una riduzione acuta e indolore della vista a causa di una diminuzione del flusso sanguigno alla testa del nervo ottico, è la forma più comune di neuropatia ottica ischemica. L’incidenza annuale stimata della NAION è di 2,3-10,2 per 100.000 persone sopra i 50 anni³⁾, non esiste un trattamento efficace e oltre la metà dei pazienti non recupera la vista dopo la fase acuta.³⁾

L’edema maculare è stato riportato come reperto associato, ma si verifica spesso nel contesto del peggioramento della DR.

Q Con quali specifiche complicanze oculari è associato il semaglutide?

A

Sono stati riportati principalmente due rischi oculari: la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) e il peggioramento della retinopatia diabetica. Anche l’edema maculare è menzionato come reperto associato. Per nessuno di questi è stata stabilita una relazione causale, e in particolare per la NAION gli studi giungono a conclusioni diverse.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Is Semaglutide Linked to NAION- A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports (MDPI). 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

La fotografia a colori del fundus mostra (a) un lieve edema del disco ottico ai poli superiore e inferiore dell’occhio destro (OD) alla presentazione iniziale; (b) una fase attiva di NAION dell’OD con emorragie a fiamma peripapillari visibili, chiazze cotonose e gonfiore del disco ottico; (c) pallore del disco ottico dopo risoluzione dell’edema dell’OD, indicativo di atrofia ottica; e (d) la testa del nervo ottico (ONH) dell’occhio sinistro appariva di configurazione normale, con un piccolo rapporto coppa-disco.

Sintomi soggettivi

• Riduzione acuta e indolore della vista (correlata a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica): insorgenza improvvisa in un occhio. La neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica di solito non è dolorosa.
• Riduzione della vista e miodesopsie (correlate al peggioramento della retinopatia diabetica): si verificano a causa della progressione di una retinopatia preesistente dopo l’inizio di semaglutide. L’emorragia vitreale può anche causare miodesopsie.
• Riduzione della visione centrale e metamorfopsia (correlate a edema maculare): l’edema maculare associato al peggioramento della retinopatia diabetica causa riduzione della visione centrale e metamorfopsia.

Reperti clinici

• Edema del disco ottico (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica in fase acuta): nella fase acuta si osserva edema della papilla. Nella fase cronica evolve in atrofia ottica. Associato a difetti del campo visivo.
• Progressione della retinopatia diabetica proliferante (peggioramento della DR): comparsa di neovasi, emorragia vitreale, distacco di retina da trazione, ecc.
• Edema maculare: con il peggioramento della DR si verifica edema nella regione maculare.

Nello studio SUSTAIN-6, il gruppo semaglutide ha mostrato un rischio significativamente più elevato di complicanze correlate alla retinopatia (cecità, emorragia vitreale, necessità di fotocoagulazione, uso di iniezioni intravitreali) rispetto al gruppo placebo (HR 1,76; IC 95%, 1,11–2,78; P = 0,02). ⁴⁾

3. Cause e fattori di rischio

Meccanismo (presunto) del peggioramento della DR indotto da semaglutide

• Rapida riduzione della glicemia (peggioramento precoce): un rapido calo dell’HbA1c può peggiorare temporaneamente una retinopatia preesistente. Questo è un fenomeno noto nel controllo glicemico intensivo (studio DCCT) e si ritiene che un meccanismo simile agisca anche con semaglutide.

Fattori di rischio per il peggioramento della DR

In una meta-analisi di 23 RCT (22.096 casi), il rapporto di rischio di insorgenza di DR nel gruppo semaglutide era RR 1,24 (IC 95%, 1,03–1,50) rispetto al placebo. ⁴⁾

Il rischio di peggioramento della DR è particolarmente elevato nei seguenti pazienti:

• Retinopatia diabetica preesistente (soprattutto nei casi gravi)
• Età ≥60 anni (RR 1,27; IC 95%, 1,02–1,59) ⁴⁾
• Durata del diabete ≥10 anni (RR 1,28; IC 95%, 1,04–1,58) ⁴⁾

Fattori di rischio comuni per la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica

• Rapporto coppa-disco piccolo (disco affollato): è il fattore di rischio più forte per la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, considerato più importante dei fattori di rischio sistemici come il diabete. ²⁾
• Ipertensione, iperlipidemia, diabete, apnea ostruttiva del sonno
• Farmaci che possono aumentare il rischio: amiodarone, inibitori della fosfodiesterasi³⁾

Ipotesi del legame tra semaglutide e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica

Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale, sono state proposte le seguenti ipotesi.

• I GLP-1RA possono influenzare l’emodinamica attraverso il sistema nervoso autonomo, riducendo la pressione arteriosa sistemica e quindi influenzando la perfusione della testa del nervo ottico ²⁾
• La presenza di recettori GLP-1 nel nervo ottico umano e l’aumento dell’attività simpatica indotto dai GLP-1RA potrebbero aumentare la suscettibilità alla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica
• D’altra parte, sono stati riportati effetti neuroprotettivi e di riduzione del rischio ischemico dei GLP-1RA, ma il meccanismo rimane sconosciuto ²⁾

Prevenzione e cura quotidiana

• Si prega di considerare l’esecuzione di un esame del fondo oculare con dilatazione pupillare prima di iniziare semaglutide.
• Se è presente retinopatia diabetica preesistente, cercare di ridurre gradualmente la glicemia consultando il medico curante.
• In caso di precedente neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica o di rischio, il medico deve informare sul rischio di perdita della vista prima della prescrizione.
• Sottoporsi a visite oculistiche regolari al momento della diagnosi di diabete di tipo 2 e annualmente.

Q L'uso di semaglutide causa la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica in tutti i pazienti?

A

La neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica è una malattia rara (circa 14,5 per 100.000 anni-persona) e non tutti i pazienti che usano semaglutide la sviluppano. Diversi studi su larga scala mostrano un aumento del rischio piccolo, e in alcuni studi non è stata osservata una differenza significativa. È stato suggerito che i benefici del semaglutide nel controllo glicemico e nella protezione cardiovascolare possano superare il potenziale rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica. ³⁾

4. Diagnosi e metodi di esame

Nei pazienti che usano semaglutide, sono importanti il monitoraggio e la valutazione seguenti:

Valutazione pre-trattamento

• Esame del fondo oculare in midriasi: da considerare prima di iniziare semaglutide, per diagnosticare e trattare contemporaneamente complicanze oculari come la retinopatia diabetica (RD).
• Screening per RD alla diagnosi di T2DM: eseguire un esame del fondo oculare alla diagnosi di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) per verificare la presenza di retinopatia preesistente.

Monitoraggio durante il trattamento

• Esami del fondo oculare regolari: dopo l’inizio di semaglutide, specialmente nei pazienti con DR preesistente, eseguire esami regolari per la diagnosi precoce del peggioramento della DR. Dopo la diagnosi di T2DM, continuare lo screening annuale.
• In caso di sospetta neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica: eseguire esame della vista, campo visivo, esame del fondo oculare (verifica dell’edema della papilla ottica) e angiografia con fluoresceina.

5. Raccomandazioni cliniche

Raccomandazioni relative alla DR

• Eseguire un esame del fondo oculare con dilatazione pupillare prima di iniziare la terapia con semaglutide, e contemporaneamente diagnosticare e trattare eventuale DR concomitante.
• Per ridurre il rischio di rapido peggioramento della DR, considerare la riduzione della dose di insulina o la sospensione dei sulfoniluree.
• Nella DR grave, iniziare il trattamento della retinopatia prima o parallelamente alla terapia ipoglicemizzante (poiché è previsto un peggioramento transitorio).
• Le linee guida per la gestione della DR si applicano come per i pazienti che assumono altri farmaci antidiabetici (ad esempio, anti-VEGF, fotocoagulazione retinica).

Raccomandazioni relative alla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica

• Nei pazienti con anamnesi o rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, fornire una spiegazione approfondita preliminare sulla possibile associazione tra semaglutide e perdita della vista.
• Nei casi di terapia insulinica concomitante o progressione della malattia, è necessario un approccio cauto.

Avvertenze

• Semaglutide comporta un rischio di peggioramento della retinopatia diabetica, specialmente nei pazienti con DR preesistente.
• La relazione causale tra semaglutide e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica non è stabilita, ma alcuni studi suggeriscono un aumento del rischio.
• La decisione di sospendere il farmaco va valutata in base al bilancio tra controllo glicemico e benefici cardiovascolari.

Q Quali esami oculistici sono necessari prima di iniziare semaglutide?

A

Si raccomanda di eseguire un esame del fondo oculare in midriasi prima di iniziare semaglutide. In caso di DR preesistente, diagnosi e trattamento devono essere effettuati contemporaneamente; se la DR è grave, si deve considerare l’inizio del trattamento per la retinopatia in parallelo alla terapia ipoglicemizzante. Sono importanti anche lo screening regolare annuale per la DR al momento della diagnosi di T2DM.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

Azione farmacologica del semaglutide

Il semaglutide è un agonista del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione.

• Stimola la secrezione di insulina in risposta all’iperglicemia.
• Sopprime il rilascio di glucagone e riduce la gluconeogenesi epatica, abbassando i livelli di glucosio nel sangue.
• Promuove la perdita di peso attraverso il ritardo dello svuotamento gastrico e la riduzione della fame e del desiderio di cibo.
• Resiste alla rapida degradazione da parte del DPP-4, fornendo un effetto terapeutico prolungato.

Meccanismo del peggioramento della DR

Il principale meccanismo del peggioramento della DR è il peggioramento precoce (early worsening) associato a una rapida riduzione della glicemia.

• Nello studio SUSTAIN-6, nel gruppo semaglutide è stato riportato un HR di 1,76 (IC 95%: 1,11–2,78) per le complicanze correlate alla retinopatia. ⁴⁾
• In una meta-analisi di 23 RCT (22.096 pazienti), è stato dimostrato un RR di 1,24 (IC 95%: 1,03–1,50) per l’insorgenza di DR con semaglutide rispetto al placebo. ⁴⁾
• Si presume che una rapida riduzione dell’HbA1c provochi cambiamenti funzionali e strutturali nei vasi retinici preesistenti, ma il meccanismo dettagliato non è stato chiarito.

Ipotesi patofisiologica dell’associazione con la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica

La neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica è una malattia multifattoriale, che insorge dalla combinazione di fattori vascolari (ipoperfusione della testa del nervo ottico) e fattori anatomici (rapporto coppa-disco piccolo, drusen della testa del nervo ottico). ³⁾

• È possibile che gli GLP-1RA influenzino l’emodinamica attraverso il sistema nervoso autonomo, causando un effetto sulla perfusione della testa del nervo ottico a seguito di una riduzione della pressione arteriosa sistemica. ²⁾
• Il semaglutide ha un effetto preventivo sull’ictus (analisi combinata SUSTAIN 6 + PIONEER 6) ed è considerato efficace contro l’occlusione dei piccoli vasi. ³⁾
• Tuttavia, non esiste un noto legame meccanicistico tra GLP-1RA e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica ²⁾ e, poiché sono stati riportati anche effetti neuroprotettivi e di riduzione del rischio ischemico, il suo coinvolgimento nello sviluppo della neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica è incerto.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (segnalazioni in fase di studio)

Pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi futuri della medicina.

Esistono tre studi principali che hanno esaminato la relazione tra semaglutide e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, ma le conclusioni non sono concordanti. Di seguito viene fornita una sintesi di ciascuno studio.

Hathaway JT et al. (2024) hanno riportato uno studio di coorte retrospettivo abbinato presso il Massachusetts Eye and Ear (dicembre 2017 – novembre 2023)¹⁾. Nel gruppo T2D (194 persone con semaglutide vs 516 senza GLP-1RA), l’incidenza cumulativa a 36 mesi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica è stata dell’8,9% (IC 95%, 4,5%–13,1%) nel gruppo semaglutide rispetto all’1,8% (IC 95%, 0%–3,5%) nel gruppo non GLP-1RA, HR 4,28 (IC 95%, 1,62–11,29; P < 0,001). Anche nel gruppo sovrappeso/obeso (361 persone con semaglutide vs 618 senza GLP-1RA) è stato osservato un aumento significativo del rischio con HR 7,64 (IC 95%, 2,21–26,36; P < 0,001). Il rischio era più pronunciato entro il primo anno dalla prescrizione, suggerendo una possibile eziologia farmaco-indotta. Tuttavia, si tratta di uno studio monocentrico in un centro specialistico, con limitazioni quali la mancata correzione per HbA1c, BMI e uso di insulina.

Cai CX et al. (2025) hanno riportato uno studio retrospettivo su larga scala utilizzando 14 database OHDSI (37,1 milioni di pazienti con T2D)²⁾. L’incidenza di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica tra i nuovi utilizzatori di semaglutide è stata di 14,5 per 100.000 anni-persona (definizione sensibile). L’analisi di coorte non ha mostrato differenze significative rispetto ad altri GLP-1RA o farmaci non GLP-1RA. L’analisi della serie di casi autocontrollati (SCCS) ha confermato un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica durante l’esposizione a semaglutide (IRR 1,32; IC 95%, 1,14–1,54; P < 0,001, definizione specifica), ma con un rischio inferiore rispetto allo studio di Hathaway. Con dulaglutide non è stato osservato un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, suggerendo una possibile specificità del semaglutide.

Chou CC et al. (2025) hanno riportato uno studio di coorte multinazionale basato sulla popolazione utilizzando TriNetX (21 paesi, circa 200 milioni di persone)³⁾. Analizzando tre gruppi (solo T2DM, solo obesità, T2DM+obesità, oltre 290.000 persone in totale), non è stato osservato un aumento significativo del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica in nessun gruppo durante un follow-up massimo di 3 anni (HR a 3 anni per solo T2DM 1,51; IC 95% 0,71–3,25). Dopo aggiustamento per BMI, HbA1c e uso di insulina, si è concluso che nella popolazione generale non vi è un’associazione significativa tra semaglutide e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica.

I risultati dei tre studi possono essere riassunti come segue.

Studio	Dimensione del campione	Risultato principale (NAION)	Conclusione
Hathaway 20241)	Monocentrico, circa 1.700 persone	Gruppo T2D HR 4.28	Aumento significativo del rischio
Cai 20252)	OHDSI 37,1 milioni	SCCS IRR 1,32	Piccolo aumento del rischio
Chou 20253)	TriNetX circa 300.000 persone	3 anni HR 1,51 (ns)	Nessuna differenza significativa

Sfide future: sono necessari studi di coorte prospettici e studi clinici per confermare la relazione causale. ³⁾ La ricerca che includa fattori di rischio oftalmici (ad esempio il rapporto cup-to-disc) e la valutazione della dipendenza dalla dose sono anch’esse questioni importanti. ²⁾ I medici dovrebbero soppesare il rischio di una neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una malattia rara ma potenzialmente cieca, rispetto ai numerosi benefici terapeutici del semaglutide. ²⁾

Q Perché i tre studi giungono a conclusioni diverse?

A

La causa principale è la differenza nel disegno dello studio. Lo studio Hathaway è una coorte di piccole dimensioni condotta in un singolo centro specialistico, con potenziale bias di selezione. Lo studio Cai si basa su un ampio database di 37,1 milioni di persone, ma presenta limiti nel disegno di autocontrollo. Lo studio Chou si distingue per aver suddiviso la popolazione in tre gruppi e aver aggiustato per BMI, HbA1c e uso di insulina; la differenza nei metodi di aggiustamento per i fattori confondenti ha influenzato le conclusioni.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739.
2. Cai CX, Mathioudakis N, Fan R, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314.
3. Chou CC, Pan SY, Sheen YJ, et al. Association between Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Multinational Population-Based Study. Ophthalmology. 2025;132(4):381-388.
4. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.