Semaglutida y riesgos oculares relacionados

Puntos clave de un vistazo

Puntos clave de un vistazo

• La semaglutida es un agonista del receptor GLP-1 ampliamente recetado para la diabetes tipo 2 y la obesidad.
• Con el uso expandido, se han reportado asociaciones con el empeoramiento de la retinopatía diabética (RD) y la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA).
• En el ensayo SUSTAIN-6, el grupo de semaglutida tuvo un 76% más de riesgo de complicaciones relacionadas con la retinopatía en comparación con el placebo (HR 1.76). ⁴⁾
• No se ha establecido una relación causal entre la semaglutida y la NOIANA, pero varios estudios grandes sugieren un pequeño aumento del riesgo.
• Se recomienda realizar un examen de fondo de ojo con dilatación antes de iniciar semaglutida y monitorear regularmente a los pacientes con RD preexistente.
• Realice la prescripción después de considerar de manera integral el riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica y los muchos beneficios terapéuticos de la semaglutida (control glucémico, protección cardiovascular).

1. Riesgos oculares asociados con la semaglutida

La semaglutida es un agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1RA) que promueve la secreción de insulina en respuesta a la hiperglucemia y reduce los niveles de glucosa en sangre. Fue aprobada por la FDA en diciembre de 2017 como Ozempic para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (T2DM), y en diciembre de 2022 como Wegovy para el tratamiento de la obesidad. Entre 2021 y 2023, las recetas semanales de GLP-1RA en Estados Unidos aumentaron aproximadamente un 60%, y con esta expansión en su uso, ha crecido el interés en los efectos secundarios oculares.

Los principales riesgos oculares reportados son los siguientes dos.

• Empeoramiento de la retinopatía diabética (RD): Puede ocurrir como empeoramiento temprano debido a una rápida disminución de la glucosa en sangre.
• Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA): Una enfermedad que causa pérdida de visión aguda e indolora debido a la reducción del flujo sanguíneo al disco óptico, y es la forma más común de neuropatía óptica isquémica. La incidencia anual estimada de NOIA-NA es de 2.3 a 10.2 por cada 100,000 personas mayores de 50 años³⁾, y no existe un tratamiento eficaz; más de la mitad de los pacientes no experimentan mejoría visual después de la fase aguda.³⁾

También se ha reportado edema macular como hallazgo relacionado, pero a menudo ocurre en el contexto de empeoramiento de la retinopatía diabética.

Q ¿Con qué complicaciones oculares específicas se asocia la semaglutida?

A

Se han reportado principalmente dos complicaciones: neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) y empeoramiento de la retinopatía diabética. El edema macular también se menciona como hallazgo relacionado. Ninguna de estas tiene una relación causal establecida, y las conclusiones varían según el estudio, especialmente para la NAION.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Is Semaglutide Linked to NAION- A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports (MDPI). 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

La fotografía de fondo de ojo a color muestra (a) edema leve del disco óptico en los polos superior e inferior del ojo derecho (OD) en la presentación inicial; (b) fase activa de NAION del OD con hemorragias en llama peripapilares visibles, manchas algodonosas e hinchazón del disco óptico; (c) palidez del disco óptico tras resolución del edema del OD, indicativa de atrofia óptica; y (d) la cabeza del nervio óptico del ojo izquierdo aparece de configuración normal, con una relación copa-disco pequeña.

Síntomas subjetivos

• Pérdida de visión aguda e indolora (relacionada con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica): Aparición repentina en un ojo. La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica generalmente es indolora.
• Pérdida de visión y moscas volantes (relacionadas con empeoramiento de retinopatía diabética): Ocurre cuando la retinopatía preexistente progresa después de iniciar semaglutida. La hemorragia vítrea puede causar moscas volantes.
• Disminución de la visión central y distorsión (relacionadas con edema macular): El edema macular asociado con el empeoramiento de la retinopatía diabética causa disminución de la visión central y metamorfopsia.

Hallazgos clínicos

• Edema del disco óptico (fase aguda de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica): Se observa edema del disco en la fase aguda. Progresa a atrofia óptica en la fase crónica. Acompañado de defectos del campo visual.
• Progresión de la retinopatía diabética proliferativa (empeoramiento de la RD): Aparición de nuevos vasos sanguíneos, hemorragia vítrea, desprendimiento de retina por tracción, etc.
• Edema macular: Se produce edema en la mácula con el empeoramiento de la RD.

En el ensayo SUSTAIN-6, el grupo de semaglutida presentó un riesgo significativamente mayor de complicaciones relacionadas con la retinopatía (ceguera, hemorragia vítrea, necesidad de fotocoagulación, uso de inyecciones intravítreas) en comparación con el grupo placebo (HR 1.76; IC 95%, 1.11–2.78; P = 0.02). ⁴⁾

3. Causas y factores de riesgo

Mecanismo del empeoramiento de la RD por semaglutida (presunto)

• Reducción rápida de la glucosa en sangre (empeoramiento temprano): Una disminución rápida de la HbA1c puede empeorar temporalmente la retinopatía existente. Este es un fenómeno conocido con el control glucémico estricto (ensayo DCCT), y se cree que un mecanismo similar ocurre con la semaglutida.

Factores de riesgo para el empeoramiento de la RD

En un metanálisis de 23 ECA (22 096 pacientes), la razón de riesgo de desarrollo de RD en el grupo de semaglutida fue RR 1,24 (IC 95 %, 1,03–1,50) en comparación con placebo. ⁴⁾

El riesgo de empeoramiento de la RD es particularmente alto en los siguientes pacientes:

• Retinopatía diabética preexistente (especialmente casos graves)
• Edad ≥ 60 años (RR 1,27; IC 95 %, 1,02–1,59) ⁴⁾
• Duración de la diabetes ≥ 10 años (RR 1,28; IC 95 %, 1,04–1,58) ⁴⁾

Factores de riesgo comunes para la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

• Relación copa-disco pequeña (disco abarrotado): El factor de riesgo más fuerte para la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, considerado más importante que los factores de riesgo sistémicos como la diabetes. ²⁾
• Hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, apnea obstructiva del sueño
• Medicamentos que pueden aumentar el riesgo: amiodarona, inhibidores de la fosfodiesterasa ³⁾

Hipótesis de la asociación entre semaglutida y neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

Aunque no se ha establecido una relación causal, se ha propuesto la siguiente hipótesis.

• Los AR GLP-1 pueden afectar la dinámica vascular a través del sistema nervioso autónomo, reduciendo la presión arterial sistémica y potencialmente influyendo en la perfusión del disco óptico²⁾
• Existen receptores de GLP-1 en el nervio óptico humano, y la hiperactividad simpática inducida por los AR GLP-1 puede aumentar la susceptibilidad a la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica
• Por otro lado, los AR GLP-1 también han mostrado efectos neuroprotectores y de reducción del riesgo de isquemia, y el mecanismo sigue siendo desconocido²⁾

Prevención y Cuidado Diario

• Considere realizar un examen de fondo de ojo con dilatación pupilar antes de iniciar semaglutida.
• Si existe retinopatía diabética preexistente, procure una reducción gradual de la glucosa en sangre en consulta con su médico de cabecera.
• Si tiene antecedentes o riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, su médico debe explicarle el riesgo de pérdida de visión antes de recetar el medicamento.
• Realícese exámenes oculares regulares al ser diagnosticado con diabetes tipo 2 y anualmente después.

Q ¿La semaglutida causa neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica en todos los pacientes?

A

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica es una enfermedad rara (aproximadamente 14.5 por 100,000 personas-año), y no todos los pacientes que usan semaglutida la desarrollan. Múltiples estudios grandes muestran un pequeño aumento del riesgo, y algunos estudios no encontraron una diferencia significativa. Se ha señalado que los beneficios de la semaglutida en el control de la glucosa y la protección cardiovascular pueden superar el riesgo potencial de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica. ³⁾

4. Diagnóstico y Métodos de Prueba

En pacientes que usan semaglutida, son importantes el siguiente monitoreo y evaluación.

Evaluación pretratamiento

• Examen de fondo de ojo con dilatación: Considere realizarlo antes de iniciar semaglutida para diagnosticar y tratar simultáneamente complicaciones oculares como la retinopatía diabética (RD).
• Detección de RD en el diagnóstico de DM2: Realice un examen de fondo de ojo en el momento del diagnóstico de DM2 para verificar la presencia de retinopatía existente.

Monitoreo durante el tratamiento

• Examen de fondo de ojo regular: Después de iniciar semaglutida, especialmente en pacientes con RD existente, realice exámenes regulares para la detección temprana del empeoramiento de la RD. Continúe con la detección anual después del diagnóstico de DM2.
• Si se sospecha neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica: Realice prueba de agudeza visual, campo visual, examen de fondo de ojo (para verificar edema del disco óptico) y angiografía con fluoresceína.

5. Recomendaciones clínicas

Recomendaciones relacionadas con la RD

• Realizar un examen de fondo de ojo con dilatación pupilar antes de iniciar la terapia con semaglutida, y diagnosticar y tratar simultáneamente cualquier RD coexistente.
• Considerar reducir la terapia con insulina o suspender las sulfonilureas para disminuir el riesgo de empeoramiento rápido de la RD.
• En RD grave, iniciar el tratamiento de la retinopatía antes o concomitantemente con la terapia hipoglucemiante (se espera un empeoramiento transitorio).
• Aplicar las guías de manejo de la RD de manera similar a pacientes que usan otros medicamentos para la diabetes (p. ej., agentes anti-VEGF, fotocoagulación retiniana).

Recomendaciones relacionadas con la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

• Para pacientes con antecedentes o riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, proporcione una explicación exhaustiva previa sobre la posible asociación entre semaglutida y pérdida de visión.
• Se requiere un enfoque cauteloso en casos con tratamiento concomitante con insulina o progresión de la enfermedad.

Precaución

• La semaglutida conlleva un riesgo de empeoramiento de la retinopatía diabética, especialmente en pacientes con retinopatía diabética preexistente.
• Aunque no se ha establecido una relación causal entre semaglutida y la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, informes de investigación sugieren un mayor riesgo.
• La decisión de suspender debe basarse en el equilibrio con los beneficios del control glucémico y la protección cardiovascular.

Q ¿Qué exámenes oftalmológicos son necesarios antes de iniciar semaglutida?

A

Se recomienda realizar un examen de fondo de ojo con dilatación pupilar antes de iniciar semaglutida. Si existe retinopatía diabética (RD) preexistente, se debe realizar el diagnóstico y tratamiento simultáneamente. Si hay RD grave, considere iniciar el tratamiento de la retinopatía en paralelo con la terapia hipoglucemiante. El cribado de RD en el momento del diagnóstico de DM2 y anualmente también es importante.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

Efectos farmacológicos de la semaglutida

La semaglutida es un agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada.

• Estimula la secreción de insulina en respuesta a la hiperglucemia.
• Suprime la liberación de glucagón y reduce la gluconeogénesis hepática, disminuyendo así los niveles de glucosa en sangre.
• Promueve la pérdida de peso mediante el retraso del vaciamiento gástrico y la reducción del hambre y el deseo de comer.
• Resiste la degradación rápida por DPP-4, proporcionando un efecto terapéutico sostenido.

Mecanismo del empeoramiento de la RD

El principal mecanismo del empeoramiento de la RD es el empeoramiento temprano asociado con la reducción rápida de la glucosa en sangre.

• En el ensayo SUSTAIN-6, semaglutida se asoció con un HR de 1.76 (IC 95%, 1.11–2.78) para complicaciones relacionadas con retinopatía. ⁴⁾
• Un metanálisis de 23 ECA (22 096 pacientes) mostró un RR de 1.24 (IC 95%, 1.03–1.50) para el desarrollo de retinopatía con semaglutida vs placebo. ⁴⁾
• Se presume que la reducción rápida de HbA1c provoca cambios funcionales y estructurales en los vasos retinianos existentes, pero el mecanismo detallado no está claro.

Hipótesis fisiopatológica de la asociación con la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica es una enfermedad multifactorial, resultante de la combinación de factores vasculares (hipoperfusión del disco óptico) y factores anatómicos (relación copa-disco pequeña, drusas del disco óptico). ³⁾

• Los AR GLP-1 pueden afectar la dinámica vascular a través del sistema nervioso autónomo, lo que podría provocar una disminución de la presión arterial sistémica y efectos posteriores sobre la perfusión del disco óptico. ²⁾
• La semaglutida tiene un efecto de prevención de accidentes cerebrovasculares (análisis combinado SUSTAIN 6 + PIONEER 6) y se considera eficaz contra la oclusión de vasos pequeños. ³⁾
• Sin embargo, no existe un vínculo mecanicista conocido entre los AR GLP-1 y la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica ²⁾, y también se han informado efectos neuroprotectores y de reducción del riesgo isquémico, por lo que la participación en el desarrollo de la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica no está clara.

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Tres estudios principales han examinado la asociación entre semaglutida y la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, pero sus conclusiones no son consistentes. A continuación se presenta un resumen de cada estudio.

Hathaway JT et al. (2024) reportaron un estudio de cohorte retrospectivo emparejado en Massachusetts Eye and Ear (diciembre de 2017 a noviembre de 2023)¹⁾. En el grupo de DT2 (semaglutida n=194 vs no-AR GLP-1 n=516), la incidencia acumulada a 36 meses de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica fue del 8.9% (IC 95%, 4.5%–13.1%) en el grupo de semaglutida frente al 1.8% (IC 95%, 0%–3.5%) en el grupo no-AR GLP-1, HR 4.28 (IC 95%, 1.62–11.29; P < .001). En el grupo de sobrepeso/obesidad (semaglutida n=361 vs no-AR GLP-1 n=618), también se observó un aumento significativo del riesgo con HR 7.64 (IC 95%, 2.21–26.36; P < .001). El riesgo fue más pronunciado durante el primer año después de la prescripción, lo que sugiere un posible efecto inducido por el fármaco. Sin embargo, se trata de un estudio unicéntrico en un centro especializado, con limitaciones como la falta de ajuste por HbA1c, IMC y uso de insulina.

Cai CX et al. (2025) reportaron un gran estudio retrospectivo utilizando la base de datos OHDSI 14 (37 millones de pacientes con DT2)²⁾. La incidencia de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica entre los nuevos usuarios de semaglutida fue de 14.5 por 100,000 personas-año (definición sensible). Los análisis de cohorte que compararon semaglutida con otros AR GLP-1 o fármacos no AR GLP-1 no mostraron diferencias significativas. El análisis de series de casos autocontrolados (SCCS) confirmó un mayor riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica durante la exposición a semaglutida (IRR 1.32; IC 95%, 1.14–1.54; P < .001, definición específica), pero el riesgo fue menor que en el estudio de Hathaway. No se observó un mayor riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica con dulaglutida, lo que sugiere un posible efecto específico de semaglutida.

Chou CC et al. (2025) informaron de un estudio de cohorte multinacional basado en la población utilizando TriNetX (21 países, aproximadamente 200 millones de personas) ³⁾. Dividieron a los participantes en tres grupos (solo T2DM, solo obesidad, T2DM+obesidad; total >290,000) y no encontraron un aumento significativo del riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica durante un seguimiento de hasta 3 años en ningún grupo (solo T2DM HR a 3 años 1.51; IC 95%, 0.71–3.25). Tras ajustar por IMC, HbA1c y uso de insulina, concluyeron que la semaglutida no se asocia significativamente con la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica en la población general.

Los resultados de los tres estudios se resumen a continuación.

Estudio	Tamaño de la muestra	Resultado principal (NAION)	Conclusión
Hathaway 20241)	Un solo centro, aproximadamente 1,700 personas	Grupo T2D HR 4.28	Aumento significativo del riesgo
Cai 20252)	OHDSI 37.1 millones de personas	SCCS IRR 1.32	Pequeño aumento del riesgo
Chou 20253)	TriNetX aproximadamente 300,000 personas	HR a 3 años 1.51 (ns)	Sin diferencia significativa

Desafíos futuros: Se necesitan estudios de cohorte prospectivos y ensayos clínicos para confirmar la causalidad.³⁾ Los estudios que incluyan factores de riesgo oftálmicos (como la relación copa-disco) y la evaluación de la dependencia de la dosis también son cuestiones importantes.²⁾ Los médicos deben sopesar el riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara pero potencialmente cegadora, frente a los muchos beneficios terapéuticos de la semaglutida.²⁾

Q ¿Por qué los tres estudios llegan a conclusiones diferentes?

A

Las diferencias en el diseño del estudio son la causa principal. El estudio de Hathaway fue una cohorte pequeña de un solo centro especializado, lo que genera preocupación por el sesgo de selección. El estudio de Cai utilizó datos a gran escala de 37.1 millones de personas, pero tuvo limitaciones debido a su diseño de autocontrol. El estudio de Chou se caracteriza por dividir la población en tres grupos y ajustar por IMC, HbA1c y uso de insulina, y las diferencias en los métodos de ajuste de factores de confusión afectaron las conclusiones.

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8. Referencias

1. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739.
2. Cai CX, Mathioudakis N, Fan R, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314.
3. Chou CC, Pan SY, Sheen YJ, et al. Association between Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Multinational Population-Based Study. Ophthalmology. 2025;132(4):381-388.
4. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.