سمگلوتید و خطرات چشمی مرتبط

نکات کلیدی در یک نگاه

سماگلوتید یک آگونیست گیرنده GLP-1 است که به طور گسترده برای درمان دیابت نوع 2 و چاقی تجویز می‌شود.
با گسترش استفاده، ارتباط بین بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی (DR) و نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی (NAION) گزارش شده است.
در مطالعه SUSTAIN-6، خطر عوارض مرتبط با رتینوپاتی در گروه سماگلوتید در مقایسه با گروه دارونما 76% بیشتر بود (HR 1.76). ⁴⁾
رابطه علّی بین سماگلوتید و نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی ثابت نشده است، اما چندین مطالعه بزرگ افزایش خطر کوچکی را نشان داده‌اند.
انجام معاینه فوندوسکوپی با گشاد کردن مردمک قبل از شروع سماگلوتید و پایش منظم در بیماران مبتلا به DR موجود توصیه می‌شود.
تصمیم‌گیری برای تجویز باید با در نظر گرفتن جامع خطر نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی و مزایای درمانی متعدد سماگلوتید (کنترل قند خون و محافظت قلبی-عروقی) انجام شود.

1. خطرات چشمی مرتبط با سماگلوتید

سماگلوتید یک آگونیست گیرنده GLP-1 (GLP-1RA) است که با افزایش ترشح انسولین در پاسخ به قند خون بالا، سطح قند خون را کاهش می‌دهد. این دارو در دسامبر ۲۰۱۷ با نام تجاری Ozempic برای درمان دیابت نوع ۲ (T2DM) توسط FDA تأیید شد و در دسامبر ۲۰۲۲ نیز به عنوان داروی چاقی با نام Wegovy تأیید گردید. بین سال‌های ۲۰۲۱ تا ۲۰۲۳، تعداد نسخه‌های هفتگی GLP-1RA در ایالات متحده حدود ۶۰٪ افزایش یافته است و با گسترش مصرف آن، توجه به عوارض جانبی چشمی افزایش یافته است.

خطرات چشمی عمدتاً گزارش‌شده شامل دو مورد زیر است:

تشدید رتینوپاتی دیابتی (DR): ممکن است به عنوان بدتر شدن زودهنگام (early worsening) ناشی از کاهش سریع قند خون رخ دهد.
نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی (NAION): بیماری است که به دلیل کاهش جریان خون به دیسک بینایی باعث کاهش حاد و بدون درد بینایی می‌شود و شایع‌ترین شکل نوروپاتی ایسکمیک بینایی است. بروز سالانه تخمینی نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی در افراد بالای ۵۰ سال ۲.۳ تا ۱۰.۲ در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر است³⁾ و درمان مؤثری ندارد و در بیش از نیمی از موارد، بهبود بینایی پس از مرحله حاد حاصل نمی‌شود.³⁾

ادم ماکولا نیز به عنوان یافته مرتبط گزارش شده است، اما اغلب در زمینه تشدید DR رخ می‌دهد.

Q سمگلوتید به طور خاص با چه عوارض چشمی مرتبط است؟

عمدتاً دو مورد گزارش شده است: نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی (NAION) و تشدید رتینوپاتی دیابتی. ادم ماکولا نیز به عنوان یافته مرتبط ذکر شده است. هیچ‌کدام از این موارد رابطه علّی قطعی ندارند، به‌ویژه در مورد NAION، نتایج مطالعات متفاوت است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Is Semaglutide Linked to NAION- A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports (MDPI). 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

عکاسی رنگی فوندوس چشم (a) ادم خفیف دیسک بینایی در قطب‌های فوقانی و تحتانی چشم راست (RE) در مراجعه اولیه را نشان می‌دهد؛ (b) فاز فعال NAION چشم راست با خونریزی‌های شعله‌ای پری‌پاپیلاری، لکه‌های پنبه‌ای و تورم دیسک بینایی؛ (c) رنگ‌پریدگی دیسک بینایی پس از رفع ادم چشم راست، نشان‌دهنده آتروفی بینایی؛ و (d) ONH چشم چپ از نظر پیکربندی طبیعی با نسبت کاپ به دیسک کوچک به نظر می‌رسد.

علائم ذهنی

کاهش حاد و بدون درد بینایی (مرتبط با نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی): به طور ناگهانی در یک چشم رخ می‌دهد. نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی معمولاً بدون درد است.
کاهش بینایی و مگس‌پرانی (مرتبط با بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی): در نتیجه پیشرفت رتینوپاتی موجود پس از شروع سماگلوتید ایجاد می‌شود. خونریزی زجاجیه ممکن است باعث مگس‌پرانی شود.
کاهش دید مرکزی و دگرگونی (مرتبط با ادم ماکولا): ادم ماکولا ناشی از بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی باعث کاهش دید مرکزی و دگرگونی بینایی می‌شود.

یافته‌های بالینی

ادم پاپی (نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی حاد): در مرحله حاد، ادم پاپی مشاهده می‌شود. در مرحله مزمن، به آتروفی عصب بینایی تبدیل می‌شود. همراه با نقص میدان بینایی است.
پیشرفت رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو (تشدید DR): ظهور عروق جدید، خونریزی زجاجیه، جداشدگی شبکیه کششی و غیره رخ می‌دهد.
ادم ماکولا: با تشدید DR، ادم در ناحیه ماکولا ایجاد می‌شود.

در مطالعه SUSTAIN-6، گروه سماگلوتید در مقایسه با گروه دارونما، خطر عوارض مرتبط با رتینوپاتی (نابینایی، خونریزی زجاجیه، نیاز به فوتوکواگولاسیون، استفاده از تزریق داخل زجاجیه) به طور معنی‌داری بالاتر بود (HR 1.76; 95% CI, 1.11–2.78; P = 0.02). ⁴⁾

3. علل و عوامل خطر

مکانیسم (احتمالی) تشدید DR توسط سماگلوتید

کاهش سریع قند خون (تشدید زودهنگام): کاهش سریع HbA1c ممکن است به طور موقت رتینوپاتی موجود را بدتر کند. این پدیده در کنترل شدید قند خون (مطالعه DCCT) شناخته شده است و تصور می‌شود مکانیسم مشابهی برای سماگلوتید نیز عمل کند.

عوامل خطر تشدید رتینوپاتی دیابتی

در یک متاآنالیز از 23 کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده (22,096 بیمار)، نسبت خطر بروز رتینوپاتی دیابتی در گروه سماگلوتید در مقایسه با دارونما 1.24 (فاصله اطمینان 95%: 1.03 تا 1.50) بود. ⁴⁾

به‌ویژه در بیماران زیر خطر تشدید رتینوپاتی دیابتی بالاتر است:

رتینوپاتی دیابتی موجود (به‌ویژه موارد شدید)
سن ۶۰ سال و بالاتر (RR 1.27; 95% CI, 1.02–1.59) ⁴⁾
مدت ابتلا به دیابت بیش از ۱۰ سال (RR 1.28; 95% CI, 1.04–1.58) ⁴⁾

عوامل خطر شایع نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی

نسبت کوچک cup-to-disc (دیسک شلوغ): قوی‌ترین عامل خطر برای نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی است و از عوامل خطر سیستمیک مانند دیابت مهم‌تر تلقی می‌شود. ²⁾
فشار خون بالا، چربی خون بالا، دیابت، آپنه انسدادی خواب
داروهایی که ممکن است خطر را افزایش دهند: آمیودارون، مهارکننده‌های فسفودی‌استراز ³⁾

فرضیه ارتباط بین سماگلوتید و نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی

اگرچه رابطه علّی ثابت نشده است، فرضیه‌های زیر مطرح شده‌اند.

GLP-1RA ممکن است از طریق سیستم عصبی خودمختار بر همودینامیک عروقی تأثیر بگذارد و با کاهش فشار خون سیستمیک، پرفیوژن سر عصب بینایی را تحت تأثیر قرار دهد²⁾
وجود گیرنده‌های GLP-1 در عصب بینایی انسان و افزایش فعالیت سمپاتیک ناشی از GLP-1RA ممکن است حساسیت به نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی عصب بینایی را افزایش دهد
از سوی دیگر، اثرات محافظت عصبی و کاهش خطر ایسکمی نیز برای GLP-1RA گزارش شده است و مکانیسم آن ناشناخته است²⁾

Q آیا استفاده از سماگلوتید در همه بیماران منجر به نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی می‌شود؟

نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی یک بیماری نادر است (حدود ۱۴.۵ مورد در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر-سال) و همه بیماران مصرف‌کننده سماگلوتید به آن مبتلا نمی‌شوند. در چندین مطالعه بزرگ، افزایش خطر کوچک بوده و در برخی مطالعات تفاوت معنی‌دار مشاهده نشده است. اشاره شده که مزایای سماگلوتید در کنترل قند خون و محافظت قلبی-عروقی ممکن است از خطر بالقوه نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی بیشتر باشد. ³⁾

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

در بیماران مصرف‌کننده سماگلوتید، پایش و ارزیابی زیر اهمیت دارد:

ارزیابی قبل از درمان

معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده: قبل از شروع سماگلوتید، انجام آن را در نظر بگیرید و هم‌زمان عوارض چشمی مانند رتینوپاتی دیابتی را تشخیص و درمان کنید.
غربالگری رتینوپاتی دیابتی در زمان تشخیص T2DM: در زمان تشخیص دیابت نوع ۲، معاینه فوندوس انجام دهید تا وجود رتینوپاتی قبلی بررسی شود.

پایش در حین درمان

معاینات منظم چشم: پس از شروع سماگلوتید، به ویژه در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی موجود، برای تشخیص زودهنگام بدتر شدن رتینوپاتی، معاینات منظم انجام شود. پس از تشخیص T2DM، غربالگری سالانه ادامه یابد.
در صورت مشکوک به نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی: معاینه بینایی، معاینه میدان بینایی، معاینه چشم (برای تأیید ادم دیسک بینایی) و آنژیوگرافی فلورسین انجام شود.

5. توصیه‌های بالینی

توصیه‌های مرتبط با رتینوپاتی دیابتی

قبل از شروع درمان با سماگلوتید، معاینه ته چشم با گشاد کردن مردمک انجام شود و هم‌زمان تشخیص و درمان DR همراه صورت گیرد.
برای کاهش خطر تشدید ناگهانی DR، کاهش دوز انسولین یا قطع داروهای سولفونیل‌اوره در نظر گرفته شود.
در DR شدید، درمان رتینوپاتی قبل یا هم‌زمان با درمان کاهش قند خون آغاز شود (زیرا تشدید موقت پیش‌بینی می‌شود).
دستورالعمل‌های مدیریت DR مانند سایر بیماران تحت درمان با داروهای دیابت اعمال شود (مانند داروهای ضد VEGF، فتوکوآگولاسیون شبکیه).

توصیه‌های مرتبط با نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی بینایی

در بیمارانی که سابقه یا خطر ابتلا به نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی بینایی دارند، باید پیش از مصرف سماگلوتید، توضیحات کافی در مورد احتمال ارتباط آن با کاهش بینایی ارائه شود.
در موارد مصرف همزمان انسولین یا پیشرفت بیماری، رویکرد محتاطانه‌ای لازم است.

Q قبل از شروع سمگلوتاید چه معاینات چشمی لازم است؟

توصیه می‌شود قبل از شروع سماگلوتید، معاینه فوندوسکوپی با گشاد کردن مردمک انجام شود. در صورت وجود رتینوپاتی دیابتی موجود، تشخیص و درمان همزمان انجام شود و در صورت رتینوپاتی شدید، شروع درمان رتینوپاتی همزمان با درمان کاهش قند خون در نظر گرفته شود. غربالگری منظم سالانه رتینوپاتی دیابتی در زمان تشخیص T2DM نیز مهم است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

اثر فارماکولوژیک سماگلوتید

سماگلوتید یک آگونیست طولانی‌اثر گیرنده GLP-1 است.

ترشح انسولین را در پاسخ به قند خون بالا تحریک می‌کند.
با مهار ترشح گلوکاگون و کاهش گلوکونئوژنز در کبد، سطح قند خون را کاهش می‌دهد.
از طریق تأخیر در تخلیه معده و کاهش احساس گرسنگی و میل به غذا، باعث کاهش وزن می‌شود.
در برابر تجزیه سریع توسط DPP-4 مقاوم بوده و اثر درمانی پایدار ایجاد می‌کند.

مکانیسم بدتر شدن DR

مکانیسم اصلی بدتر شدن DR، بدتر شدن زودهنگام (early worsening) ناشی از کاهش سریع قند خون است.

در مطالعه SUSTAIN-6، گروه سماگلوتید HR = 1.76 (95% CI, 1.11–2.78) برای عوارض مرتبط با رتینوپاتی گزارش شد. ⁴⁾
در متاآنالیز 23 کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده (22,096 نفر)، RR بروز DR با سماگلوتید در مقابل دارونما 1.24 (95% CI, 1.03–1.50) نشان داده شد. ⁴⁾
کاهش سریع HbA1c احتمالاً باعث تغییرات عملکردی و ساختاری در عروق رتینوپاتی موجود می‌شود، اما مکانیسم دقیق آن مشخص نشده است.

فرضیه پاتوفیزیولوژیک ارتباط با نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی

نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی یک بیماری چندعاملی است که با ترکیب عوامل عروقی (هیپوپرفیوژن دیسک بینایی) و عوامل آناتومیک (نسبت کوچک cup-to-disc، دروزن دیسک بینایی) ایجاد می‌شود. ³⁾

GLP-1RA ممکن است از طریق سیستم عصبی خودمختار بر همودینامیک عروقی تأثیر بگذارد و کاهش فشار خون سیستمیک منجر به تأثیر بر پرفیوژن دیسک بینایی شود. ²⁾
سمگلوتید دارای اثر پیشگیری از سکته مغزی است (تحلیل تلفیقی SUSTAIN 6 + PIONEER 6) و برای انسداد عروق کوچک مؤثر در نظر گرفته می‌شود. ³⁾
با این حال، هیچ ارتباط مکانیسمی شناخته شده‌ای بین GLP-1RA و نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی وجود ندارد ²⁾ و از آنجایی که اثرات محافظت عصبی و کاهش خطر ایسکمی نیز گزارش شده است، نقش آن در ایجاد نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی نامشخص است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

سه مطالعه اصلی به بررسی ارتباط بین سماگلوتید و نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی پرداخته‌اند، اما نتایج آنها همخوانی ندارد. در زیر خلاصه‌ای از هر مطالعه ارائه شده است.

هاتاوی و همکاران (۲۰۲۴) یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر همسان‌شده را در بیمارستان چشم و گوش ماساچوست (دسامبر ۲۰۱۷ تا نوامبر ۲۰۲۳) گزارش کردند¹⁾. در گروه T2D (۱۹۴ نفر تحت سماگلوتاید در مقابل ۵۱۶ نفر بدون GLP-1RA)، میزان بروز تجمعی نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرآرتریتی در ۳۶ ماه در گروه سماگلوتاید ۸.۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴.۵٪–۱۳.۱٪) در مقابل ۱.۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٪–۳.۵٪) در گروه غیر GLP-1RA بود، با نسبت خطر ۴.۲۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱.۶۲–۱۱.۲۹؛ P < 0.001). در گروه اضافه‌وزن/چاقی (۳۶۱ نفر تحت سماگلوتاید در مقابل ۶۱۸ نفر بدون GLP-1RA) نیز نسبت خطر ۷.۶۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲.۲۱–۲۶.۳۶؛ P < 0.001) نشان‌دهنده افزایش معنی‌دار خطر بود. خطر در سال اول پس از تجویز بیشترین بود که احتمال علت دارویی را مطرح می‌کند. با این حال، این مطالعه در یک مرکز تخصصی انجام شده و محدودیت‌هایی از جمله عدم تعدیل برای HbA1c، BMI و مصرف انسولین دارد.

Cai CX و همکاران (2025) یک مطالعه گذشته‌نگر بزرگ با استفاده از ۱۴ پایگاه داده OHDSI (شامل ۳۷.۱ میلیون بیمار مبتلا به T2D) گزارش کردند²⁾. میزان بروز نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرآرتریتی در مصرف‌کنندگان جدید سماگلوتید ۱۴.۵ در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر-سال بود (تعریف حساس). در تحلیل کوهورت، در مقایسه با سایر GLP-1RAها و داروهای غیر GLP-1RA، تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد. در تحلیل سری موارد خودکنترل (SCCS)، افزایش خطر نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرآرتریتی در طول مصرف سماگلوتید تأیید شد (IRR 1.32; 95% CI, 1.14–1.54; P < .001، تعریف خاص)، اما این خطر کمتر از مطالعه Hathaway بود. در مورد دولاگلوتید، افزایش خطر نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرآرتریتی مشاهده نشد که احتمال اختصاصی بودن این عارضه به سماگلوتید را مطرح می‌کند.

چو و همکاران (2025) یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت چندملیتی با استفاده از TriNetX (21 کشور، حدود 200 میلیون نفر) گزارش کردند ³⁾. پس از تقسیم به سه گروه (فقط T2DM، فقط چاقی، T2DM+چاقی) با مجموع بیش از 290 هزار نفر، در هیچ یک از گروه‌ها طی حداکثر 3 سال پیگیری، افزایش معنی‌داری در خطر نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی مشاهده نشد (HR 3 ساله برای گروه فقط T2DM: 1.51؛ 95% CI, 0.71–3.25). پس از تعدیل BMI، HbA1c و مصرف انسولین، نتیجه گرفته شد که در جمعیت عمومی، سماگلوتید ارتباط معنی‌داری با نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی نشان نمی‌دهد.

نتایج سه مطالعه به شرح زیر خلاصه می‌شود:

مطالعه	اندازه جمعیت	نتیجه اصلی (NAION)	نتیجه‌گیری
Hathaway 2024¹⁾	تک‌مرکزی حدود 1700 نفر	گروه T2D HR 4.28	افزایش معنی‌دار خطر
Cai 2025²⁾	OHDSI 37.1 میلیون نفر	SCCS IRR 1.32	افزایش خطر کوچک
Chou 2025³⁾	TriNetX حدود 300,000 نفر	3 سال HR 1.51 (ns)	بدون تفاوت معنی‌دار

چالش‌های آینده: انجام مطالعات کوهورت آینده‌نگر و کارآزمایی‌های بالینی برای تأیید رابطه علّی ضروری است. ³⁾ بررسی عوامل خطر چشمی (مانند نسبت cup-to-disc) و ارزیابی وابستگی به دوز نیز از موضوعات مهم هستند. ²⁾ پزشکان باید خطر ابتلا به نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی، که بیماری نادر اما بالقوه نابیناکننده است، را با مزایای درمانی فراوان سماگلوتید مقایسه کنند. ²⁾

Q چرا نتایج سه مطالعه متفاوت است؟

تفاوت در طراحی مطالعات دلیل اصلی است. مطالعه Hathaway یک مطالعه تک‌مرکزی با نمونه کوچک از یک مرکز تخصصی است و احتمال سوگیری انتخاب وجود دارد. مطالعه Cai داده‌های بزرگ ۳۷.۱ میلیون نفری دارد اما محدودیت طراحی خود-کنترلی دارد. مطالعه Chou جمعیت را به سه گروه تقسیم کرده و شاخص توده بدنی، هموگلوبین A1c و مصرف انسولین را تنظیم کرده است که تفاوت در روش تعدیل عوامل مخدوش‌گر بر نتایج تأثیر گذاشته است.

۸. منابع

Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739.
Cai CX, Mathioudakis N, Fan R, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314.
Chou CC, Pan SY, Sheen YJ, et al. Association between Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Multinational Population-Based Study. Ophthalmology. 2025;132(4):381-388.
Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.