Semaglutide dan Risiko Oftalmologi Terkait

Poin-poin penting sekilas

Poin Penting Sekilas

• Semaglutide adalah agonis reseptor GLP-1 yang banyak diresepkan untuk diabetes tipe 2 dan obesitas.
• Seiring meluasnya penggunaan, telah dilaporkan hubungan dengan perburukan retinopati diabetik (DR) dan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION).
• Dalam uji SUSTAIN-6, risiko komplikasi terkait retinopati 76% lebih tinggi pada kelompok semaglutide dibandingkan plasebo (HR 1.76). ⁴⁾
• Hubungan kausal antara semaglutide dan NAION belum terbukti, namun beberapa studi besar menunjukkan sedikit peningkatan risiko.
• Disarankan pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil sebelum memulai semaglutide, dan pemantauan rutin pada pasien dengan DR yang sudah ada.
• Keputusan peresepan harus dibuat dengan mempertimbangkan secara komprehensif risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik dan banyak manfaat terapeutik semaglutide (kontrol glikemik dan perlindungan kardiovaskular).

1. Apa risiko oftalmologis terkait semaglutide?

Semaglutida adalah agonis reseptor GLP-1 (GLP-1RA), obat yang meningkatkan sekresi insulin sebagai respons terhadap hiperglikemia dan menurunkan kadar gula darah. Obat ini disetujui FDA pada Desember 2017 sebagai Ozempic untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2 (T2DM), dan pada Desember 2022 juga disetujui sebagai obat obesitas Wegovy. Antara 2021 dan 2023, resep mingguan GLP-1RA di AS meningkat sekitar 60%, dan seiring meluasnya penggunaan, perhatian terhadap efek samping oftalmologis semakin meningkat.

Risiko oftalmologis yang terutama dilaporkan terkait semaglutide adalah dua hal berikut:

• Perburukan Retinopati Diabetik (DR): Dapat terjadi sebagai perburukan dini (early worsening) akibat penurunan glukosa darah yang cepat.
• Neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION): Penyakit yang menyebabkan penurunan penglihatan akut dan tidak nyeri akibat penurunan aliran darah ke kepala saraf optik, dan merupakan bentuk paling umum dari neuropati optik iskemik. Perkiraan insiden tahunan NAION adalah 2,3 hingga 10,2 per 100.000 orang di atas usia 50 tahun³⁾, tidak ada pengobatan yang efektif, dan lebih dari separuh pasien tidak mengalami perbaikan penglihatan setelah fase akut.³⁾

Edema makula juga dilaporkan sebagai temuan terkait, tetapi sering terjadi dalam konteks perburukan DR.

Q Komplikasi mata spesifik apa yang terkait dengan semaglutide?

A

Dua yang utama dilaporkan: neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION) dan perburukan retinopati diabetik. Edema makula juga disebut sebagai temuan terkait. Hubungan kausal belum terbukti untuk keduanya, dan kesimpulan mengenai NAION bervariasi antar studi.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Is Semaglutide Linked to NAION- A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports (MDPI). 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

Fotografi fundus warna menunjukkan (a) edema diskus optikus ringan di kutub superior dan inferior mata kanan (RE) saat presentasi awal; (b) fase aktif NAION pada RE dengan perdarahan peripapiler berbentuk api, bintik cotton-wool, dan pembengkakan diskus optikus; (c) pucat diskus optikus pasca-resolusi edema pada RE, menunjukkan atrofi optik; dan (d) ONH mata kiri tampak normal dalam konfigurasi, dengan rasio cup-to-disc kecil.

Gejala Subjektif

• Penurunan penglihatan akut dan tidak nyeri (terkait neuropati optik iskemik anterior non-arteritik): Terjadi mendadak pada satu mata. Biasanya tidak disertai nyeri.
• Penurunan penglihatan dan floaters (terkait perburukan DR): Terjadi akibat perkembangan retinopati yang sudah ada sebelumnya setelah memulai semaglutide. Perdarahan vitreus dapat menyebabkan keluhan floaters.
• Penurunan penglihatan sentral dan distorsi (terkait edema makula): Edema makula akibat perburukan DR menyebabkan penurunan penglihatan sentral dan metamorfopsia.

Temuan Klinis

• Edema diskus optikus (fase akut neuropati optik iskemik anterior non-arteritik): Edema diskus ditemukan pada fase akut. Pada fase kronis, berkembang menjadi atrofi optik. Disertai defek lapang pandang.
• Perkembangan retinopati diabetik proliferatif (perburukan DR): Munculnya pembuluh darah baru, perdarahan vitreus, ablasi retina traksional, dll.
• Edema makula: Terjadi edema di makula seiring perburukan DR.

Dalam uji coba SUSTAIN-6, risiko komplikasi terkait retinopati (kebutaan, perdarahan vitreus, kebutuhan fotokoagulasi, penggunaan injeksi intravitreal) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok semaglutide dibandingkan plasebo (HR 1,76; 95% CI, 1,11–2,78; P = 0,02). ⁴⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme Perburukan DR akibat Semaglutide (Perkiraan)

• Penurunan glukosa darah yang cepat (perburukan dini): Penurunan HbA1c yang cepat dapat memperburuk sementara retinopati yang sudah ada. Ini adalah fenomena yang diketahui pada kontrol glukosa ketat (uji DCCT), dan mekanisme serupa diduga bekerja pada semaglutide.

Faktor Risiko Perburukan DR

Meta-analisis dari 23 RCT (22.096 pasien) menunjukkan rasio risiko kejadian DR pada kelompok semaglutide dibandingkan plasebo adalah RR 1,24 (95% CI, 1,03–1,50). ⁴⁾

Risiko perburukan DR sangat tinggi pada pasien berikut:

• Retinopati diabetik yang sudah ada (terutama kasus berat)
• Usia ≥60 tahun (RR 1,27; 95% CI, 1,02–1,59) ⁴⁾
• Durasi diabetes ≥10 tahun (RR 1,28; 95% CI, 1,04–1,58) ⁴⁾

Faktor risiko umum untuk neuropati optik iskemik anterior non-arteritik

• Rasio cup-to-disc kecil (cakram padat): Faktor risiko terkuat untuk neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, dan dianggap lebih penting daripada faktor risiko sistemik seperti diabetes.²⁾
• Hipertensi, hiperlipidemia, diabetes, dan sleep apnea obstruktif
• Obat yang dapat meningkatkan risiko: amiodaron, inhibitor fosfodiesterase³⁾

Hipotesis hubungan antara semaglutide dan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik

Meskipun hubungan kausal belum ditetapkan, hipotesis berikut telah diajukan.

• GLP-1RA dapat memengaruhi hemodinamik vaskular melalui sistem saraf otonom, menurunkan tekanan darah sistemik, dan memengaruhi perfusi diskus optikus²⁾
• Adanya reseptor GLP-1 di saraf optik manusia, dan peningkatan aktivitas simpatis akibat GLP-1RA dapat meningkatkan kerentanan terhadap neuropati optik iskemik anterior non-arteritik
• Di sisi lain, GLP-1RA juga dilaporkan memiliki efek neuroprotektif dan mengurangi risiko iskemia, namun mekanismenya tidak diketahui²⁾

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Pertimbangkan untuk melakukan pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil sebelum memulai semaglutide.
• Jika terdapat retinopati diabetik yang sudah ada, usahakan penurunan gula darah secara bertahap dengan berkonsultasi dengan dokter yang merawat.
• Jika Anda memiliki riwayat atau risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, dokter harus menjelaskan risiko kehilangan penglihatan sebelum meresepkan.
• Lakukan pemeriksaan mata rutin saat didiagnosis diabetes tipe 2 dan setiap tahun.

Q Apakah semaglutide menyebabkan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik pada semua pasien?

A

Neuropati optik iskemik anterior non-arteritik adalah penyakit langka (sekitar 14,5 per 100.000 orang-tahun), dan tidak semua pasien yang menggunakan semaglutide mengembangkannya. Dalam beberapa studi besar, peningkatan risiko kecil, dan beberapa studi tidak menemukan perbedaan signifikan. Manfaat semaglutide dalam kontrol glukosa darah dan perlindungan kardiovaskular mungkin lebih besar daripada potensi risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik. ³⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pada pasien yang menggunakan semaglutide, pemantauan dan evaluasi berikut ini penting.

Penilaian Sebelum Perawatan

• Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil: Dipertimbangkan dilakukan sebelum memulai semaglutide, bersamaan dengan diagnosis dan pengobatan komplikasi mata seperti retinopati diabetik.
• Skrining retinopati diabetik saat diagnosis T2DM: Pemeriksaan fundus dilakukan saat diagnosis T2DM untuk memeriksa adanya retinopati yang sudah ada sebelumnya.

Pemantauan Selama Perawatan

• Pemeriksaan fundus berkala: Setelah memulai semaglutide, terutama pada pasien dengan retinopati diabetik yang sudah ada, dilakukan pemeriksaan berkala untuk deteksi dini perburukan retinopati diabetik. Setelah diagnosis T2DM, skrining tahunan dilanjutkan.
• Jika dicurigai neuropati optik iskemik anterior non-arteritik: Dilakukan pemeriksaan ketajaman penglihatan, pemeriksaan lapang pandang, pemeriksaan fundus (untuk konfirmasi edema diskus optikus), dan angiografi fluorescein.

5. Rekomendasi Klinis

Rekomendasi Terkait DR

• Lakukan pemeriksaan fundus dengan pupil dilatasi sebelum memulai terapi semaglutide, serta diagnosis dan tata laksana DR yang menyertai secara bersamaan.
• Untuk mengurangi risiko perburukan DR yang akut, pertimbangkan pengurangan dosis insulin atau penghentian obat sulfonilurea.
• Pada DR berat, mulailah terapi retinopati sebelum atau bersamaan dengan terapi penurun glukosa (karena perburukan sementara diperkirakan terjadi).
• Pedoman tata laksana DR diterapkan sama seperti pada pasien yang menggunakan obat diabetes lainnya (misalnya anti-VEGF, fotokoagulasi retina).

Rekomendasi terkait Neuropati Optik Iskemik Anterior Non-Arteritik

• Pada pasien dengan riwayat atau risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, perlu diberikan penjelasan yang memadai sebelumnya tentang kemungkinan hubungan antara semaglutide dan kehilangan penglihatan.
• Penggunaan bersamaan terapi insulin atau kasus penyakit progresif memerlukan pendekatan yang hati-hati.

Catatan Penting

• Semaglutide memiliki risiko memperburuk retinopati diabetik, terutama pada pasien dengan retinopati diabetik yang sudah ada.
• Hubungan kausal antara semaglutide dan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik belum terbukti, namun terdapat laporan penelitian yang menunjukkan peningkatan risiko.
• Keputusan untuk menghentikan atau tidak didasarkan pada keseimbangan dengan manfaat kontrol glukosa darah dan perlindungan kardiovaskular.

Q Pemeriksaan mata apa yang diperlukan sebelum memulai semaglutide?

A

Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil dianjurkan sebelum memulai semaglutide. Jika terdapat retinopati diabetik yang sudah ada, diagnosis dan pengobatan dilakukan bersamaan, dan jika retinopati berat, pertimbangkan untuk memulai pengobatan retinopati bersamaan dengan terapi penurun glukosa darah. Skrining DR saat diagnosis T2DM dan skrining tahunan rutin juga penting.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Farmakologi Semaglutide

Semaglutide adalah agonis reseptor GLP-1 kerja panjang.

• Merangsang sekresi insulin sebagai respons terhadap hiperglikemia.
• Menekan pelepasan glukagon dan mengurangi glukoneogenesis di hati, sehingga menurunkan kadar gula darah.
• Mendorong penurunan berat badan dengan memperlambat pengosongan lambung dan mengurangi rasa lapar serta keinginan makan.
• Tahan terhadap degradasi cepat oleh DPP-4, memberikan efek terapi yang berkelanjutan.

Mekanisme Perburukan DR

Mekanisme utama perburukan DR adalah early worsening (perburukan dini) yang terkait dengan penurunan gula darah yang cepat.

• Dalam uji coba SUSTAIN-6, HR komplikasi terkait retinopati = 1,76 (95% CI, 1,11–2,78) dilaporkan pada kelompok semaglutide. ⁴⁾
• Meta-analisis dari 23 RCT (22.096 pasien) menunjukkan RR kejadian DR semaglutide vs plasebo sebesar 1,24 (95% CI, 1,03–1,50). ⁴⁾
• Penurunan HbA1c yang cepat diduga menyebabkan perubahan fungsional dan struktural pada pembuluh darah retinopati yang sudah ada, namun mekanisme detailnya belum diketahui.

Hipotesis patofisiologi hubungan dengan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik

Neuropati optik iskemik anterior non-arteritik adalah penyakit multifaktorial yang terjadi akibat kombinasi faktor vaskular (hipoperfusi diskus optikus) dan faktor anatomis (rasio cup-to-disc kecil, drusen diskus optikus). ³⁾

• GLP-1RA dapat memengaruhi hemodinamik melalui sistem saraf otonom, yang menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik dan berdampak pada perfusi diskus optikus. ²⁾
• Semaglutide dianggap memiliki efek pencegahan stroke (analisis gabungan SUSTAIN 6 + PIONEER 6) dan efektif terhadap oklusi pembuluh darah kecil. ³⁾
• Namun, tidak ada hubungan mekanistik yang diketahui antara GLP-1RA dan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik ²⁾, dan efek neuroprotektif serta pengurangan risiko iskemia juga telah dilaporkan, sehingga perannya dalam perkembangan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik tidak jelas.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Ada tiga studi utama yang meneliti hubungan antara semaglutide dan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, namun kesimpulannya tidak konsisten. Berikut ringkasan masing-masing studi.

Hathaway JT dkk. (2024) melaporkan studi kohort retrospektif yang dicocokkan di Massachusetts Eye and Ear (Desember 2017–November 2023)¹⁾. Pada kelompok T2D (semaglutide 194 orang vs non-GLP-1RA 516 orang), insidensi kumulatif neuropati optik iskemik anterior non-arteritik selama 36 bulan adalah 8,9% (95% CI, 4,5%–13,1%) pada kelompok semaglutide vs 1,8% (95% CI, 0%–3,5%) pada kelompok non-GLP-1RA, HR 4,28 (95% CI, 1,62–11,29; P < 0,001). Pada kelompok kelebihan berat badan/obesitas (semaglutide 361 orang vs non-GLP-1RA 618 orang), juga ditemukan peningkatan risiko signifikan dengan HR 7,64 (95% CI, 2,21–26,36; P < 0,001). Risiko paling menonjol dalam tahun pertama setelah resep, menunjukkan kemungkinan yang diinduksi obat. Namun, ini adalah studi di satu pusat spesialis, dengan HbA1c, BMI, dan penggunaan insulin yang tidak disesuaikan.

Cai CX dkk. (2025) melaporkan studi retrospektif besar menggunakan database OHDSI 14 (37,1 juta pasien T2D)²⁾. Insiden neuropati optik iskemik anterior non-arteritik pada pengguna baru semaglutide adalah 14,5 per 100.000 orang-tahun (definisi sensitif). Analisis kohort tidak menunjukkan perbedaan signifikan dibandingkan dengan agonis GLP-1RA lain atau obat non-GLP-1RA. Analisis seri kasus kontrol diri (SCCS) mengonfirmasi peningkatan risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik selama paparan semaglutide (IRR 1,32; 95% CI, 1,14–1,54; P < 0,001, definisi spesifik), tetapi risikonya lebih kecil dibandingkan studi Hathaway. Dulaglutide tidak menunjukkan peningkatan risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, menunjukkan kemungkinan spesifisitas semaglutide.

Chou CC dkk. (2025) melaporkan studi kohort berbasis populasi multinasional menggunakan TriNetX (21 negara, ~200 juta orang) ³⁾. Setelah membagi menjadi tiga kelompok (T2DM saja, obesitas saja, T2DM+obesitas) dengan total >290.000 orang, tidak ditemukan peningkatan risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik yang signifikan pada semua kelompok selama follow-up maksimal 3 tahun (HR 3 tahun kelompok T2DM saja 1,51; 95% CI, 0,71–3,25). Setelah menyesuaikan BMI, HbA1c, dan penggunaan insulin, disimpulkan bahwa semaglutide tidak menunjukkan hubungan signifikan dengan neuropati optik iskemik anterior non-arteritik pada populasi umum.

Hasil dari ketiga studi dapat diringkas sebagai berikut.

Studi	Ukuran sampel	Hasil utama (NAION)	Kesimpulan
Hathaway 20241)	Satu fasilitas sekitar 1.700 orang	Kelompok T2D HR 4.28	Peningkatan risiko signifikan
Cai 20252)	OHDSI 37,1 juta orang	SCCS IRR 1.32	Peningkatan risiko kecil
Chou 20253)	TriNetX sekitar 300.000 orang	HR 3 tahun 1,51 (tidak signifikan)	Tidak ada perbedaan signifikan

Tantangan ke depan: Diperlukan studi kohort prospektif dan uji klinis untuk memastikan hubungan kausal. ³⁾ Studi yang mencakup faktor risiko oftalmologis (seperti rasio cup-to-disc) dan evaluasi ketergantungan dosis juga merupakan isu penting. ²⁾ Dokter klinis harus mempertimbangkan risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, penyakit langka namun berpotensi menyebabkan kebutaan, dibandingkan dengan banyak manfaat terapeutik semaglutide. ²⁾

Q Mengapa hasil dari tiga penelitian berbeda?

A

Perbedaan desain penelitian adalah penyebab utama. Studi Hathaway adalah kohort kecil di satu pusat spesialis, sehingga menimbulkan kekhawatiran bias seleksi. Studi Cai menggunakan data besar 37,1 juta orang tetapi terbatas pada desain kontrol diri. Studi Chou membagi populasi menjadi tiga kelompok dan menyesuaikan BMI, HbA1c, dan penggunaan insulin, yang memengaruhi kesimpulan karena perbedaan metode penyesuaian faktor perancu.

---

8. Referensi

1. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739.
2. Cai CX, Mathioudakis N, Fan R, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314.
3. Chou CC, Pan SY, Sheen YJ, et al. Association between Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Multinational Population-Based Study. Ophthalmology. 2025;132(4):381-388.
4. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.